Направи дарение на училище!

Превод: Елена Михалска /част от курса за автори на БГ Наука >>/

Автор: Кай Купфершмид, Джон Коен, 22 март 2020/
Източник: https://www.sciencemag.org/

Лекарствена комбинация, която вече е прилагана срещу ХИВ. Лечение против малария, тествано за първи път през Втората световна война. Нов антивирусен препарат, който разпали надеждите в битката срещу ебола миналата година. 

Дали някое от тези лекарства ще се окаже ключът за спасяването на пациентите с коронавирусна инфекция (COVID-19) от по-сериозни увреждания или смърт? В петък СЗО съобщи, че стартира глобален процес на клинични изпитания, наречен SOLIDARITY (СОЛИДАРНОСТ), за да разбере дали някое от лекарствата може да се бори с инфекциите при опасното респираторно заболяване, причинено от коронавирус. Това е безпрецедентно усилие – изчерпателен, координиран опит бързо да бъдат събрани надеждни научни данни по време на пандемия. Изследването, в което вероятно ще участват хиляди пациенти от десетки страни, е проектирано да бъде възможно най-просто, така че в него да могат да се включат дори болниците, претоварени от наплива на пациенти с COVID-19.

Разбери повече за БГ Наука:

***

При положение, че 15% от пациентите с COVID-19 страдат от по-тежката форма на заболяването и болниците са претоварени, нуждата от лекарства е належаща.  Така че вместо да се измислят лекарствени комбинации от нулата, за които ще са нужни години да бъдат разработени и тествани, учените и органите за обществено здраве се опитват да разширят сферата на употреба на лекарства, които вече са одобрени срещу други болести, и за които се знае, че в голяма степен са безопасни за употреба. Те разглеждат и неодобрени лекарства, които са показали добри резултати при изпитания върху животни срещу другите два смъртоносни коронавируса, причиняващи острия респираторен синдром (SARS) и близкоизточния респираторен синдром (MERS). 

Лекарствата, които забавят действието на новия вирус SARS-CoV-2, причиняващ остър респираторен синдром, могат да спасят живота на пациентите, които проявяват острата форма на заболяването, но могат също да се използват за профилактика на здравните работници и други лица, които са с висок риск от инфекция. Лечението би могло да намали и болничния престой в интензивните отделения, като по този начин освободи легла за критично болните пациенти. 

Учените са предложили дузина от съществуващите лекарствени комбинации за тестване, но СЗО се фокусира върху четирите най-обещаващи терапии: експериментален комбиниран антивирусен препарат, наречен remdesivir (ремдезивир); лекарствата против малария chloroqine (хлорохин) и hydroxychloroquine (хидроксихлорохин); комбинация от две лекарства срещу ХИВ, lopinavir (лопинавир) и ritonavir (ритонавир); и тази същата комбинация плюс интерферон бета, имуномедиатор, който може да отслаби вирусите. Вече разполагаме с някои данни за въздействието им върху пациенти с COVID-19 – ХИВ комбинацията се оказа неефективна при малко изследване в Китай – но СЗО вярва, че едно по-голямо изследване с по-голямо разнообразие от пациенти е оправдано. 

Участието на тестови субекти в SOLIDARITY ще бъде лесно. Когато се прецени, че пациент с COVID-19 може да участва, лекарят може да вкара данните на пациента на сайта на СЗО, както и неговите придружаващи заболявания, които могат да променят развитието на болестта, например диабет или СПИН. Участникът трябва да подпише информирано съгласие, което се сканира и се изпраща на СЗО по електронен път. След като лекарят заяви какви лекарства има на разположение в болницата, уебсайтът ще разпредели пациента на случаен принцип в една от терапевтичните групи в зависимост от наличните лекарства или към местната стандартна здравна грижа за COVID-19. 

„След това вече не са необходими никакви допълнителни измервания или документи“, казва Ана Мария Енао Рестрепо, медицински служител в Департамента за Имунизация, Ваксинация и Биологични продукти към СЗО. Лекарите ще записват деня на изписване или смърт на пациента, продължителността на болничния престой, както и дали пациентът е имал нужда от кислород и вентилация, казва тя. „Това е всичко.“

Дизайнът на експеримента не е двойно-сляп*, което е златен стандарт в медицинските изследвания, така че може да има плацебо ефект при пациенти, които знаят, че са получили лекарство-кандидат. Но от СЗО твърдят, че трябва да балансират скоростта и точността на изследването. Идеята за SOLIDARITY се роди преди по-малко от 2 седмици, казва Енао Рестрепо, и агенцията се надява следващата седмица да разполага с поддържаща документация и центрове за контрол на данни. „Ние правим това за рекордно време“, казва тя. 

Важно е бързо да разполагаме с отговори, за да знаем какво работи и какво – не. Смятаме, че рандомизираните доказателства са най-добрият начин да го постигнем. 

Ана Мария Енао Рестрепо, Световна Здравна Организация 

Артър Каплан, специалист по биоетика в Медицински Център Лангон към Университета в Ню Йорк, твърди, че харесва дизайна на изпитанията. „Никой не иска тежестта да пада върху медицинските лица на първа линия, които така или иначе са претоварени и поемат рискове“, казва Каплан. Болниците, които не са претоварени, могат да записват повече данни при напредване на болестта, например следвайки нивото на вируса в тялото, предлага Каплан. Но по отношение на общественото здраве, простите резултати, които СЗО се опитва да измери, са единствените релевантни към този момент, казва вирусологът Кристиан Дростен от Университетската болница Шарите в Берлин. „Все още не знаем достатъчно за тази болест, за да твърдим със сигурност какво означава намаляването на концентрацията на вируси в гърлото, например“.

В неделя INSERM, френската агенция за биомедицински проучвания, съобщи, че ще координира клинично изпитание с add-on дизайн** в Европа, наречено Discovery (Откритие), което ще следва примера на СЗО и ще включва 3200 пациенти от поне седем страни, включително 800 от Франция. Това изпитание ще тества същите лекарства, с изключение на хлорохин. Други страни или групи болници също биха могли да организират клинични изпитания с add-on дизайн, казва Енео Рестрепо. Те са свободни да правят допълнителни измервания или наблюдения, например по отношение на вирусология, кръвни газове, химия или скрининг на бял дроб. „Макар че едни добре организирани допълнителни изследвания върху естествената история или ефектите от изпитанията също могат да бъдат от полза, те не са сред основните изисквания“, твърди тя. 

Списъкът с лекарства за тестване за пръв път е съставен за СЗО от панел учени, които оценяват доказателствата за терапиите-кандидати от януари насам, казва Енео Рестрепо. Групата на избраните лекарства се състои от кандидати, които имат най-голяма вероятност да работят, имат най-голям набор от данни от предишна употреба, и по всяка вероятност имат достатъчни наличности за лекуването на значителен брой пациенти, ако изпитанието покаже, че работят. 

А ето и лекарствата, които SOLIDARITY ще тества:

РЕМДЕЗИВИР:

Новият коронавирус дава още една възможност на този препарат да блесне. Първоначално разработен от Gilead Sciences в борбата с ебола и подобни на нея вируси, ремдезивир блокира репликацията на вируса, като потиска един важен ензим – РНК-полимераза. 

Миналата година изследователите тестваха ремдезивир по време на епидемията от ебола в Демократична република Конго, заедно с още три препарата. Ремдезивир не даде никакъв ефект. (Два други препарата имаха резултат.) Но ензимът, който таргетира, е подобен на този в други вируси и през 2017 учени от Университета в Северна Каролина, Чапъл Хил, демонстрираха в тестови епруветки и при изпитания върху животни, че лекарството може да потисне коронавирусите, които причиняват SARS и MERS. 

Първият пациент с COVID-19, диагностициран в САЩ – млад мъж от окръг Сноумиш във Вашингтон – е бил лекуван с ремдезивир, когато състоянието му се е влошило; състоянието му се е подобрило на следващия ден, според доклад в The New England Journal of Medicine (NEJM). Пациент в Калифорния, който е получил ремдезивир, и за когото лекарите са смятали, че няма да оцелее, също се е възстановил. 

Подобни доказателства от изолирани случаи не означават, че лекарството е безопасно и ефективно. И все пак, от лекарствата в изпитанието SOLIDARITY, „ремдезивир има най-голям потенциал да бъде използвано в клиниките“, твърди Джиан Шибо от Университета Фудан, който дълго време е работил върху лекарства за коронавируси. Джиан най-вече е впечатлен от факта, че вероятно големи дози от лекарството могат да бъдат давани без да причинят токсичност. 

Ремдезивир, обаче, вероятно е много по-ефикасен, ако се дава в началото на инфекцията, като повечето други лекарства, казва Станли Перлман, изследовател на коронавируси от Университета в Айова. „По-добре е да давате това лекарство на хората с леки симптоми,“ твърди той. „А това няма как да стане, тъй като лекарството се инжектира венозно, скъпо е и 85 от 100 пациента няма да имат нужда от него.“

Хлорохин и хидроксихлорохин 

На пресконференция в петък, президентът Доналд Тръмп нарече хлорохина и хидроксихлорохина „фактор, който променя играта“. „Имам добро предчувствие за тези лекарства“, каза Тръмп. Изявлението му доведе до засилване на търсенето на лекарствата против малария, които са познати от десетилетия. („Това ми прилича малко на феномена с тоалетната хартия и как всички хукнаха към магазина“, коментира Каплан.)

Панелът учени от СЗО, които стоят зад дизайна на SOLIDARITY, отначало бяха решили да оставят двете лекарства извън клиничните изпитания, но промениха решението си по време на среща в Женева на 13 март, тъй като „лекарството е получило огромно внимание“ в много страни, според доклад на работна група на СЗО, която е проучвала потенциала на лекарството. Засиленият интерес е породил „необходимостта да се проверят новите доказателства, за да се стигне до информирано решение за потенциалната му роля.“

Наличните данни са оскъдни. Лекарствата работят на принципа на намаляването на киселинността в ендозомите, отделения вътре в клетките, които те използват, за да инжектират външен материал и с които някои вируси се съюзяват, за да проникнат в клетките. Но основният вход за SARS-CoV-2 е различен, тъй като той използва т.нар. протеин във форма на шип, за да се прикрепи към рецепторите по повърхността на човешките клетки. Проучванията в сферата на клетъчните култури предполагат, че хлорохините имат известно действие против SARS-CoV-2, но обикновено са необходими големи дози и това може да доведе до сериозна токсичност. 

Обещаващи резултати от клетъчни проучвания с хлорохини срещу две други заболявания, причинени от вирус – денга и чикунгуня – не се увенчаха с успех при рандомизирани клинични изпитания с хора. А състоянието на приматите, заразени с чикунгуня, се е влошило след прием на хлорохин. „Изследователите са изпробвали това лекарство многократно срещу различни вируси и то никога не е показало ефективност при хората. Просто необходимата доза е прекалено висока“, твърди Сюзън Херолд, експерт-пулмолог в Университета в Гисен, Германия. 

Резултатите от пациенти с COVID-19 са неясни. Китайски изследователи, които съобщават, че са лекували над 100 пациенти с хлорохин, възхваляват ползите му в писмо до списание BioScience, но данните в подкрепа на това твърдение не са публикувани. Общо над 20 проучвания върху пациенти с COVID-19 в Китай са използвали хлорохин и хирдоксихлорохин, отбелязва СЗО, но резултатите им са трудно достъпни. „СЗО е в контакт с китайските си колеги в мисията в Женева и получи потвърждение от тях, че сътрудничеството ще се подобри, но въпреки това не са постъпили данни от изследванията с хлорохин.“

Изследователи във Франция публикуваха проучване, в което са третирали пациенти с COVID-19 с хидроксихлорохин. Те стигат до извода, че лекарството драстично намалява концентрацията на вируса в носната кухина. Но това не е рандомизирано контролирано проучване и в него не се споменават клинични резултати, като например смъртни случаи. 

В едно ръководство, публикувано в петък, Американското Общество по Спешна Медицина твърди, че „няма достатъчно доказателства за издаване на препоръка за употребата на хлорохин или хидроксихлорохин при критично болни възрастни индивиди с COVID-19.“ 

Особено хидроксихлорохина може да навреди повече, отколкото да помогне. Лекарството има редица странични ефекти и в някои редки случаи може да увреди сърцето. Понеже хората със сърдечносъдови заболявания са с по-висок риск от тежко протичане на COVID-19, това е притеснително, казва Дейвид Смит, лекар-инфекционист от Университета в Калифорния, Сан Диего. „Това е предупредителен сигнал, но ние все пак трябва да направим проучването“, добавя той. Освен това, натискът това лекарство да се използва за лечение на COVID-19 може да затрудни лечението на ревматоиден артрит или малария при хората, които наистина се нуждаят от него. 

Ритонавир/лопинавир

Тази лекарствена комбинация, която се продава с търговското име Калетра, е одобрена в САЩ през 2000г. за лечението на СПИН. Фармацевтичната компания Abbott Laboratories разработва лопинавир най-вече за потискане на ензима протеаза във вируса на ХИВ, важен ензим, който разчленява една дълга протеинова верига на пептиди при струпването на нови вируси. Тъй като лопинавир бързо се разгражда в човешкия организъм от собствените ни ензими протеаза, той се дава с малка доза ритонавир, друг инхибитор на ензима протеаза, който позволява на лопинавира да действа по-дълго. 

Тази лекарствена комбинация може да потисне и ензима протеаза в други вируси, особено коронавируси. Тя показва ефикасност при мармозетки, заразени с вируса на MERS, и е тествана върху пациенти, страдащи от SARS и MERS, въпреки че резултатите от тези проучвания не са еднозначни. 

Първото изпитание върху пациенти с COVID-19, обаче, не е обнадеждаващо. Лекари в Ухан, Китай, са давали на 199 пациента два пъти дневно по две таблетки лопинавир/ритонавир, като са прилагали и стандартно лечение или са прилагали само стандартно лечение върху пациенти. Няма значими разлики между двете групи, докладват лекарите в списанието NEJM на 15 март. Но авторите на изследването подчертават, че пациентите са били критично болни – и над една пета от тях са починали – и при това положение лечението може да е било приложено прекалено късно, за да помогне. Въпреки че като цяло лекарството е безопасно за употреба, то може да направи реакция с други лекарства, които обикновено се дават на критично болни пациенти, и лекарите предупреждават, че може сериозно да увреди черния дроб.  

Ритонавир/лопинавир и интерферон-бета

Едно от изпитанията, които са част от SOLIDARITY, ще тества комбинация от двата антивирусни препарата и интерферон-бета, молекула, която участва в регулацията на възпалителните процеси в тялото, която също е показала ефективност при изпитанията върху мармозетки, заразени с вируса на MERS. Комбинацията от трите лекарства вече се тества върху пациенти с MERS в Саудитска Арабия в първото рандомизирано контролно изпитание за това заболяване. 

Но употребата на интерферон-бета при пациенти с остро протичане на COVID-19 може да бъде рискована, казва Херолд. „Ако лекарството се даде в късната фаза на заболяването, това може да доведе до увреждане на тъканите, вместо да помогне на пациентите“, предупреждава тя. 

Хиляди пациенти

Дизайнът на SOLIDARITY може да се промени по всяко време. Съвет за мониторинг на сигурността на глобалните данни ще преглежда междинните резултати през определени интервали от време и ще решава дали всеки един от четирите кандидата за лечение има ясен ефект, както и дали някой от тях може да отпадне поради липса на ефект. Няколко други лекарства, включително противогрипният препарат фавипиравир, произвеждан от японската Toyama Chemical, може да бъде добавено към клиничните изпитания.  

За да бъдат получени надеждни резултати от изпитанието, в него ще трябва да участват няколко хиляди пациенти, казва Енао Рестрепо. Аржентина, Иран, Южна Африка и няколко други страни извън Европа, вече са заявили участие. СЗО се надява да може да направи и изследване за превенция, в което да се тестват лекарства, които могат да предпазят здравните работници от инфекцията, използвайки същия протокол, допълва Енао Рестрепо.  

Европейският партньор в изпитанията, Discovery, ще ангажира пациенти от Франция, Испания, Великобритания, Германия и Бенелюкс, според прессъобщение на INSERM, цитирано на 23 март. Изпитанията ще бъдат водени от Флоранс Адер, изследовател на инфекциозни болести от Университетския болничен център в Лион. 

Провеждането на надеждни клинични проучвания по време на епидемия винаги е предизвикателство, казва Енао Рестрепо, но това е най-добрият начин да изпреварим вируса: „Важно е бързо да разполагаме с отговори, за да знаем какво работи и какво – не. Смятаме, че рандомизираните доказателства са най-добрият начин да го постигнем.“

*двойно-сляп дизайн на експеримент: тестова процедура, при която стремежът е да се избегнат предубедени резултати, и затова критични аспекти от експеримента не се съобщават на тези, които се подлагат на тестово лечение, както и на администраторите на лечението, докато изследването не приключи. 

**add-on дизайн на експеримент: експеримент, при който се контролира плацебо ефекта при експериментална интервенция. Контролът върху плацебо ефекта се извърша посредством хора, които вече получават утвърдено ефективно лечение.

Превод: Елена Михалска, част от курса за автори на БГ Наука – включи се и ти! >>

Вземете (Доживотен) абонамент и Подарете един на училище по избор!