Нови клинични данни потвърждават хипотеза на учени от БАН за ролята на инфламазомата NLRP3 в патогенезата на усложненията при COVID-19

проф. д-р Сорен Хайрабедян, дбн; проф. Красимира Тодорова, дбн

 

Наши предишни проучвания стартирали през 2010 ни накараха да мислим, че свръх-реакция на един сложен белтъчен комплекс, наречен инфламазома NLRP3 е в основата на тежките усложнения при COVID-19. Инфламазомата е молекулен сензор в клетките който реагира на среща с патоген и/или клетъчна увреда, в резултат на което се отделят сигнали за възпаление, и може да настъпи и особен вид клетъчна смърт – пироптоза. При това клетките се разпукват и освобождават огромно количество сигнали за възпаление и опасност на които реагират съседни клетки от тъканите, както и клетки на имунната система. Нормално, мъртвите клетки се изяждат от клетки на имунната система, каквито са макрофагите, но в случая сигналите пътуват много по-надалеч.

Инфламазомата е част от механизмите на вродения имунен отговор и дълги години се считаше, че присъства само в имунните клетки. Наскоро стана ясно, че такъв комплекс има и в други клетки, като тези в дихателните пътища,  както и клетките изграждащи кръвоносните съдове. Ние показахме през 2016 год. за пръв път в литературата (Nature Sci Reports 2016), възможност тази инфламазома да се активира дори в епителни клетки създаващи имунотолерантна среда, което да доведе до сигнали за възпаление и клетъчна смърт. Две години по-късно тези наши данни бяха потвърдени и при пациенти, от екип ръководен от Университета Лудвиг-Максимилян към Макс Планк (Reproduction, 2018).

Първите данни за тежка дихателна недостатъчност в резултат на т.нар. „цитокинова буря“ и сепсис ни наведоха на мисълта, че именно този сложен молекулен комплекс може да има връзка с това, т.к. блокирането на инфламазомата в експериментални модели на сепсис спира процеса. При по-висок вирусен товар, или при наследствено предразположение към по-силна от нормалната реакция, инфламазомата в епителните клетки на белия дроб, както и в клетките на малките съдове може да с активира. Странното е, че в белодробните клетки това може да доведе до отделяне на възпалителни сигнали, но едновременно с това се заздравява контакта помежду им. При прилежащите микро-съдове обаче ефекта може да е драстичен – значителна клетъчна смърт, с разпукването им, което да причини нарушения в газовата обмяна или в кръвотока. Съвсем нови научни статии от 20-23.4.2020 потвърждават това при пациентите с COVID-19, показвайки тежки феномени на кръвосъсирване в малките съдове. 


РЕКЛАМА:

***

Инфламазомите са свързани с различни забелвания, в които участва имунната система, вкл. диабет, множествена склероза, хроничен улцеративен колит, ревматоиден артрит, подагра и сепсис. Модели на сепсис се прекъсват с блокиране на инфламазомата с инхибитор. Хлорокинът който е изследван като потенциално средство срещу COVID-19 и се дава при болни с ревматоиден артрит и лупус е директен блокер на същата инфламазома и може да потисне модел на сепсис. Най-често се цитират механизмите му на действие установени през 80-90 год. на миналия век, т.к. инфламазомите са открити едва наскоро. 

Нашата хипотеза би могла да обясни както случаите при млади хора – свръх-активация на инфламазомите, така и по-тежко протичане при хора с високо кръвно, диабет, атеросклероза, т.к. при последните първо се засягат именно клетките на малките съдове. Важно е са се отбележи, че инфламазомите участват в самата патогенеза на диабета и атеросклерозата и вече са активни. Блокирането на инфламазомите води до спиране на модели на възпаление на съдовете при болест на Кавасаки, протичаща с възпаление на коронарните съдове и висока температура.

Ние подадохме проектно предложение към извънредната сесия за COVID инициирана от МОН и ФНИ. То е фокусирано в/у една от приоритетните теми за изследване, които заявихме още преди месец в портала за Наука на МОН. Планираме да изследваме кои от протеините на вируса активират инфламазомата Nlrp3 в комплексен модел на човешки бял дроб, имитиращ физиологията в реални условия и реакциите на клетките участващи в газовата обмяна – алвеоларен епител и капиляри, както и преминаващи имунни клетки. Технологията позволява да проследим активацията на инфламазомата в реално време, процесите на клетъчна смърт, взаимодействието и миграцията на имунните клетки. Можем да анализираме активацията на всички гени в клетките на гостоприемника, на всяка една клетка поотделно. Това ще ни позволи да определим нови маркери за ранно идентифициране на свръх-активация на инфламазомата, както и прицелни молекули за фармацевтично повлияване. До момента няма медикамент който да се прилага в клиничната практика за блокиране на инфламазомата. Технологията  позволява тестване и на индивидуалните реакции на различни хора, подобно на клиничните проучвания, без риск. Надяваме се да установим кои от гените отговорни за патологичната активация могат да послужат и като клинични генетични маркери за предразположение към заболяване.


Европейска нощ на учените 2022 г.: