Учени от Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research към Университета на Калифорния са открили, че плоскоклетъчният карцином на кожата не изисква повишени нива на глюкоза, която да поддържа развитието и растежа им, противно на утвърдената концепция за значението ѝ за раковия метаболизъм.
Откритието може да доведе до по-добро разбиране на метаболитните нужди на много типове рак и до развитието на по-ефективни терапии срещу плоскоклетъчния рак на кожата и други форми на рак, засягащ епителните клетки.
Проучването, ръководено от Хедър Крищофк и Бил Лоури, е публикувано в списание Nature Communications.
Фундаментално разбиране за метаболизма на раковите клетки е, че те са гликолитични, което означава, че консумират повече глюкоза и произвеждат повече лактат в сравнение с нормалните клетки. Това явление се нарича аеробна гликолиза или ефект на Варбург, наблюдавано е по време на хиляди експерименти и е вдъхновило терапии, чиято цел е да спрат растежа на тумора, като намалят достъпа на раковите клетки до глюкозата. И до днес тези терапии не се доказаха като успешни по време на клиничните изпитвания.
Като взели предвид тези клинични ограничения, Крищофк и Лоури решили да проверят дали консумацията на глюкоза е толкова незаменима за раковото формиране и растеж.
Те решили да използват плоскоклетъчен кожен карцином като модел на изследването, основавайки се на две свои ключови открития за природата на този тип рак.
През 2011 г. те установили, че плоскоклетъчният карцином на кожата, който се формира от плоските клетки по повърхността на кожата, може да се заражда от стволовите клетки в космения фоликул. Тези стволови клетки произвеждат косми през целия живот на човека и през по-голямата част от времето остават неактивни, а се събуждат, когато дойде време за нов жизнен цикъл на косъма, т.е. когато пораства нов косъм. През 2017 г. двамата учени установили, че тези стволови клетки са гликолитични и увеличават консумацията си на глюкоза, за да се активират бързо и да осъществят предназначението си.
„Тези открития ни накараха да се запитаме: дали клетките на този вид рак са гликолитични, защото са ракови клетки, които са изменили метаболизма си, за да подхранват бързия си растеж, или са такива, защото и предшествениците им са били гликолитични“, казва Лоури, професор по молекулярна и клетъчна биология и биология на развитието.
За да отговорят на този въпрос, учените проследили развитието на плоскоклетъчен карцином в животински модели, чиито стволови клетки в космените фоликули били генетично модифицирани да ограничават консумацията си на глюкоза. По-точно, те деактивирали гена за лактат дехидрогеназа-а, която катализира последния етап от превръщането на глюкоза в лактат в клетката. Деактивирането на този ген не позволило на последния етап да се осъществи, а това от своя страна накарало клетките значително да намалят консумацията си на глюкоза.
Промяната не оказала никакъв ефект върху възникването или развитието на рака. Когато глюкозата вече не им достигала, раковите клетки просто превключили метаболизма си към добиване на енергия от аминокиселината глутамин.
Тези открития предполагат, че туморите са гъвкави в метаболитно отношение и могат да използват и други хранителни вещества, освен глюкозата, за да поддържат растежа си“, казва Крищофк, професор по биохимия, молекулярна и медицинска фармакология. „От изключителна важност е да разберем кои са хранителните вещества, които раковите клетки могат да използват за растежа си, за да можем да разработим лекарства, насочени срещу метаболизма им.“
Екипът направил проверка на резултатите като провел експеримента наобратно. Учените модифицирали генетично стволови клетки от космени фоликули, така че да повишат консумацията им на глюкоза. Ако първоначалното им откритие било грешно, то стимулацията на глюкозна консумация би накарало тумора да расте по-бързо, но това не се случило.
„Клетките пак се видоизмениха в ракови, но това не се случи по-бързо, нито по-застрашително“, казва Ейми Флорес, постдокторант от лабораторията на Лоури и първи автор на проучването. „Поведението и развитието на болестта беше много сходно с наблюдаваното при модела с потисната глюкозна консумация.“
Следващата стъпка е учените да проверят дали едновременното потискане на глюкозната и глутаминова консумация може да спре развитието на този тип рак.
„Ако ограничаването и на двете вещества се окаже ефективно, може да се разработи комбинирана терапия за борба със заболяването“, казва Лоури.
Вече има известни доказателства, че подобна комбинирана терапия помага при лечението на плоскоклетъчен рак на белия дроб. Дейвид Шакелфорд, професор от отделението по белодробна медицина и реанимация и колега на Крищофк и Лоури, открил, че плоскоклетъчният белодробен рак метаболизира глутамин, когато не може да повиши глюкозната си консумация.
Шакелфорд и клегите му, включително Крищофк, също така са идентифицирали две вещества, кандидати за лекарства, които използвани в комбинация, може да спрат растежа на плоскоклетъчния белодробен рак, намалявайки притока на глюкоза и глутамин.
Въпреки тези окуражителни открития, пътят към внедряването на комбинирани терапии в практиката е дълъг, предупреждава Лоури. „Всяко лекарство, което добавиш към потенциалното лечение на рака, носи своите рискове и странични ефекти, затова откриването и изпитването на комбинирани терапии, които ще бъдат едновременно безопасни и ефективни при човека, е дълъг и труден процес“, казва той.
Превод: Росица Ташкова
Източник: A. Flores, S. Sandoval-Gonzalez, R. Takahashi, A. Krall, L. Sathe, L. Wei, C. Radu, J. Jolly, N. Graham, H. R. Christofk, W. E. Lowry. Increased lactate dehydrogenase activity is dispensable in squamous carcinoma cells of origin. Nature Communications, 2019; 10 (1) DOI: 10.1038/s41467-018-07857-9
Статия от сп. „Българска наука и медицина“, бр. 11. Открийте всички статии от броя тук.
