Ръководство за нововъзникващи варианти на SARS-CoV-2

Учени от цял свят следят отблизо как се разпространяват мутациите на коронавируса и разследват дали те биха могли да направят сегашните ваксини по-малко ефективни.

SARS-CoV-2 определено не е Ferrari сред вирусите, когато става въпрос за мутации. Учените смятат, че неговият геном с 30 000 базисни РНК придобива около две еднобуквени мутации на месец. Това е скорост на около половината от тази при мутациите на грипа и на една четвърт от тази на ХИВ. Но затова пък на SARS-CoV-2 му беше позволено да се размножава и прескача от човек на човек из целия свят вече повече от година, поради което неизбежно е процъфтявал в генетично разнообразно дърво, разклоняващо се в безброй различни варианти.

Много варианти – дефинирани от специфичен асортимент от мутации – са относително незабележими. Но учените следят отблизо три бързо разпространяващи се варианта – за първи път идентифицирани във Великобритания, Южна Африка и Бразилия – които крият необичайно съзвездие от мутации. Всички те споделят мутация, наречена N501Y, която засяга рецептор-свързващия домен (RBD) на протеиновия шип, който вирусът използва, за да се прикрепи към рецепторите на човешките клетки и да влезе в тях. Тази мутация замества 501-тата аминокиселина, аспарагин на SARS-CoV-2 с тирозин, което потенциално му позволява да се свързва по-плътно с ACE2 рецепторите, показват проучвания върху клетки и животински модели.

Сама по себе си тази мутация не е необичайна, но вариантите притежават изключително голям брой други мутации, някои от които също на протеиновия шип. Съществени промени в поведението на вируса, като повишена предаваемост, вероятно са резултат от множество мутации, а не от отделни, казва молекулярният епидемиолог Ема Ходкрофт от университета в Берн пред The ​​Atlantic.
Наблюдението, че подобни мутации са се появили в три независими варианта, и фактът, че те се разпространяват, кара учените да подозират, че те могат да имат еволюционен ръб.

„Те имат множество, осем до десет мутации в протеиновия шип, подредени наведнъж – това предполага, че има много еволюция и адаптация на протеина“, казва за The Scientist Даниел Джоунс, молекулярен патолог от държавния университет в Охайо. „Притеснението е, че това може да е началото на вирус, който може да избегне терапията с антитела и/или с ваксини.“


РЕКЛАМА:

***

Ефекти на мутациите на SARS-CoV-2 върху преносимостта му

Често е в интерес на вируса да стане по-трансмисивен, за да може да се разпространява и репликира по-бързо. По-рано по време на пандемията, мутацията на протеиновите шипове, известна като D614G – за която се смята, че е направила вируса по-трансмисивен – нараства доминираща по целия свят, отбелязва вирусологът Джон Мур от Weill Cornell Medical College.

Епидемиологичните данни предполагат, че вариантът B.1.1.7, потомък от линията на D614G, идентифициран за първи път във Великобритания, който се е разпространил и в други части на света, също е повишил преносимостта си. Осем от 17-те натрупани наскоро мутации се намират в протеина, който може да окаже ефект върху свързването на АСЕ2 и репликацията на вируса. Хипотетично, ако вирусът може да се свърже по-плътно с ACE2 рецепторите на тялото, той би могъл да бъде по-способен да установи инфекция, след като попадне в тялото и/или да генерира повече вирусни частици в горните дихателни пътища, което улеснява предаването му на други хора, особено по време на предсимптомния етап, обяснява Теодора Хатзиоану, вирусолог от университета Рокфелер в Ню Йорк.

Тя добавя, че според нея е трудно окончателно да се припишат нараствания на случаите, включително настоящият в Обединеното кралство, на отделни фактори като повишена преносимост спрямо други движещи фактори, като това, което тя смята за неефективни политики за блокиране.
„Не казвам, че за повишена предаваемост не може да се говори. Просто казвам, че е изключително трудно да се докаже.“

В Южна Африка епидемиолозите са изчислили, че новият вариант там, B.1.351 (известен също като 501Y.V2), е с около 50 процента по-заразен в сравнение с доминиращите линии, въз основа на бързото му разпространение, според The ​​Wall Street Journal.
В Бразилия е твърде рано да се направи заключение дали вариантът, циркулиращ сега там, наречен P.1, по своята същност е по-трансмисивен. За първи път беше съобщено за него на 12 януари в щата Амазонас, свързан с опустошителен скок на случаите особено в град, в който по-рано изследователите са изчислили, че 75% от жителите вече са били заразени с SARS-CoV-2.
Но все още не е ясно дали свойствата на самия вирус допринасят за вълната, казва вирусологът Паола Ресенде от Института Освалдо Круз в Рио де Жанейро. „В Бразилия навсякъде могат да се видят партита, претъпкани барове и заведения, хора без маски по улиците. Мисля, че това поведение на населението е основната причина за увеличението.“


Модел на протеиновия шип на SARS-CoV-2 с мутация N501Y (вляво), който влияе върху свързването с човешкия ACE2 рецептор (зелен; вдясно). Изображения: covariants.org и CoVsurver

Избягване на имунната система

Нашата имунна система (и по-специално антителата) е мощна еволюционна сила срещу вирусите. Някои патогени като грип и може би също причиняващите настинка коронавируси мутират своите протеини към нови форми, за да избегнат разпознаването им от антителата, които обикновено биха им попречили да заразят клетките, процес известен като антигенен дрейф.
Изследване, публикувано наскоро в bioRxiv от Хатзиоану и нейните колеги, предполага че RBD мутациите, налични във варианта B.1.351, се дължат на антигенно отклонение. Екипът премина през моделен вирус, носещ доминиращия протеин на SARS-CoV-2, в присъствието на отделни неутрализиращи антитела, извлечени от хора, получили ваксината Moderna или Pfizer/BioNTech. В зависимост от това с кое антитяло са били култивирани, вирусите постепенно ще възприемат единична мутация – или E484K, K417N и N501Y – които присъстват в B.1.351. Това предполага, че „вирусът мутира в тези позиции, за да избегне антителата“, казва Хатзиоану.

Такива мутации за бягство от антитела не означават непременно, че вирусът ще причини по-тежко заболяване или изцяло ще надхитри имунния отговор, казва тя. Има и други части на имунната система, които помагат за изчистването на вируса. Засега няма доказателства, които да предполагат, че вариантите, идентифицирани в Южна Африка или Бразилия, са по-смъртоносни.
Въз основа на анализ на няколко набора от данни, учените от Обединеното кралство предположиха миналата седмица, че има „реалистична възможност“ B.1.1.7 да е по-смъртоносна от предишните щамове, но експертите казват, че е все още рано да се направи това заключение. Друга загриженост е дали хората, преодолели леки инфекции с по-стари варианти, биха могли да се реинфектират с нови.

В едно проучване изследователи от Южна Африка изследваха тази възможност, като тестваха ефикасността на антителата от 44 оцелели от COVID-19 спрямо варианта B.1.351. Забележително е, че серумни проби от 21 пациенти не са в състояние да неутрализират вируса in vitro. Антителата от хоспитализирани пациенти с по-тежко заболяване са по-ефективни срещу вируса в сравнение с тези, които имат само леки симптоми. „Тези данни подчертават перспективата за реинфекция с антигенно различни варианти“, съобщават авторите.

Има по-малко информация за варианта P.1, за който здравните служители в Минесота съобщават, че там е открит на 25 януари, което е първото наблюдение в САЩ. Тъй като неговият модел на мутация е подобен на B.1.351 – а именно, той споделя E484K и K417N RBD мутации – „би имало причини да вярваме, че това, което се отнася за едната, вероятно ще се отнася и за другата“, отбелязва Мур.

Ресенде и нейните колеги наскоро са документирали два случая, когато хората са били реинфектирани с нов вариант. В единия, реинфекцията е причинена от P.1. Другият инцидент с реинфекция е причинен от внимателно наблюдаваният P.2 – нововъзникнал сестрински вариант, който носи по-малко промени като цяло, но съдържа мутации N501Y и E484K. Като се има предвид, че е известно, че реинфекции се случват със SARS-CoV-2, макар и рядко, подобни анекдотични наблюдения не казват на изследователите дали е по-вероятно да се случи и с новите варианти. Независимо от това, „трябва да обърнем внимание на всички мутации, разположени в свързващия домен на рецептора“, казва Ресенде.

Последици за ефикасността на ваксината

Такива евакуационни мутации в RBD, към когото са насочени повечето ваксини, не предвещават добро за ваксинирани лица, които теоретично биха могли да бъдат уязвими към инфекция от нов вариант. Докато иРНК ваксините, като тези, разработени от Pfizer/BioNTech и Moderna, са сравнително лесни за актуализиране, процесите на търсене на регулаторни одобрения и производството на нова ваксина не са тривиални, отбелязва Мур.

Антигенното бягство не предизвиква особена загриженост при B.1.1.7, „тъй като местоположението на мутацията предполага, че това не би било мутация за бягство“, казва Мур. „Никой, когото познавам, не е загубил и един момент сън относно варианта на вируса в Обединеното кралство от гледна точка на ефективността на ваксината.“ Всъщност Pfizer и BioNTech наскоро съобщиха предварителни данни, които предполагат, че тяхната иРНК ваксина е също толкова ефективна срещу B.1.1.7, колкото и срещу първоначалния вариант с произход от Ухан.

Изследователите все още проучват ефекта от уязвимостта на варианта P.1 спрямо ваксините в Бразилия, казва Ресенде. Що се отнася до варианта B.1.351, втори експеримент в изследването на Хатзиоану дава някои прозрения. Тя и нейните колеги изследваха плазма, съдържаща антитела, от 20 души, които или са получили ваксината Moderna или Pfizer/BioNTech. Екипът тества плазмата срещу доминиращия SARS-CoV-2 протеинов шип и псевдовирусите, проектирани да имат RBD мутации на варианта, поотделно или в комбинация. Антителата се оказаха значително по-малко ефективни при неутрализиране на псевдовирусите в сравнение с псевдовирусите с оригиналния протеинов шип, с едно до трикратно намаляване на потентността на антителата.
„Това е наистина малка разлика“, казва тя и добавя, че не е напълно ясно защо екипът от Южна Африка – тествайки антитела от оцелели от естествени инфекции срещу действителния RBD протеин – е наблюдавал по-драматичен спад в потентността на антителата.

Тази седмица от Moderna съобщиха предварителни резултати от отделно ин витро изследване на серуми от осем души, получили две дози от ваксината на компанията. Според съобщение за пресата учените от компанията наблюдават намаляване на потентността на антителата с варианта B.1.351 в сравнение с предишните варианти, но нивото на неутрализиращите антитела „остава над нивата, които се очаква да бъдат защитни“. Вариантът B.1.1.7 няма влияние върху потентността на антителата.

„Има основания за безпокойство с ваксините, но небето няма да падне“, казва Мур. Някои изследователи посочват, че в допълнение към антителата има и други компоненти на имунната памет, които могат да предотвратят тежки реинфекции с нови варианти. И тъй като ваксините – поне изследваните в проучването – са толкова ефективни, „дори ако ефективността на антителата беше намалена десетократно, ваксините пак биха били доста ефективни срещу вируса“, ​​разказва пред The New York Times биологът Джеси Блум от Центъра за изследване на рака Фред Хътчинсън в Сиатъл..

Хатзиоану очаква, че ако вариантите продължат да се разпространяват по-дълго и се натрупат много повече мутации, производителите на ваксини може да се наложи да актуализират ваксините си в даден момент, както се прави с ежегодните ваксини срещу грип.
“Засега мисля, че ваксината все още ще работи“, казва тя. „Но това е първата стъпка: това е малко съпротивление, а след това със следващия набор от мутации ще е малко повече и с по-следващия набор от мутации още малко повече, докато в крайна сметка стигнем до нещо, което е значително по-устойчиво.“

Междувременно предстоят нови варианти. Този месец Джоунс и колегите му откриха нов вариант в Колумб, Охайо, който няма сложността на мутациите на основните три варианта, но притежава последователността N501Y.
„Наистина в периода ноември-декември, видяхме, че всички тези алтернативни вируси с мутация N501Y преминават от ниски нива в популацията до много значителен процент“, казва той. Оттогава вариантът COH.20G/501Y от Охайо е откриван и другаде в САЩ, но скоростта му на разпространение е трудно да се определи.

Втора мутация, която често се появява в последните проби на Джоунс и в други щати от Средния Запад, се намира извън RBD на шипа.
„Той е в една област, която регулира разцепването на протеиновия шип, което също така е повишило възможността това да е функционална промяна във вируса.“

L452R, различна мутация, която изглежда също се разпространява, наскоро беше свързана с големи огнища в Калифорния, но експертите казват, че не е ясно дали е по-заразна.
Мур казва, че вариантите са игра с числата: дайте на вируса повече тела и повече време за разпространение и със сигурност ще се появят нови варианти.
Добрата новина, посочва Ресенде, е че всички варианти – били те съществуващи или бъдещи – по принцип могат да бъдат контролирани със същите мерки: „измиване на ръцете, носене на маски, избягване на претъпкани места“.

Източници: The ​​Atlantic, The Scientist, The ​​Wall Street Journal
Превод: Радослав Тодоров


Европейска нощ на учените 2022 г.: