Клетъчно състояние, наречено оксидативен стрес, може да убие раковите клетки. Откритието, че клетките на рак на кожата избягват такова унищожаване с помощта на липиди, придобити по време на преминаване през лимфните съдове, разкрива механизъм, който стимулира разпространението на рака.
Разпространението на рака в отдалечени части на тялото, като например в отделение на лимфната система, наречено лимфен възел, показва лоша прогноза за много видове заболяване. Въпреки това, за някои тумори, като меланом на рак на кожата, отстраняването на лимфните възли за предотвратяване на това разпространение не увеличава времето за оцеляване. Тази констатация може да се обясни с наблюдения, които предполагат, че лимфната система (която помага да се поддържа баланс на течности и осигурява на имунните клетки път за движението им) доставя съдове, които предлагат входна точка, през която разпространяващите се ракови клетки могат да достигнат до кръвоносните съдове по пътя си към отдалечени органи. След като са пътували там, раковите клетки засяват и образуват вторични тумори, наречени метастази. По този начин, инфилтрацията на лимфните възли не е непременно крайна точка, а по-скоро спиране на пътуването на клетките другаде. И все пак предимството на този обиколен път не беше ясно. Статия на Убелакър и колегия в Nature.com разкрива тласъка, който раковите клетки получават при транзит през лимфната система.
Разпространението на рака или метастазите е неефективен процес и много ракови клетки умират в кръвообращението.
Основен принос е оксидативният стрес в туморните клетки. Проучванията са установили, че антиоксидантното лечение за блокиране на такъв стрес причинява увеличаване на броя на туморните клетки в кръвообращението и покачване на рака, разпространен до отдалечени места. Оксидативният стрес може да индуцира няколко вида клетъчна смърт, но Убелакър и колегите му показват при мишки, че и мишите и човешките клетки на меланома в кръвообращението се убиват от фероптоза (фиг. 1), механизъм за смърт на клетките, който зависи от окисляването на липидите.
Авторите съобщават, че предварителната обработка на меланомните клетки с молекулата на инхибитора на фероптозата липрокстатин-1, води до повече метастази, когато клетките се инжектират в кръвообращението на животните, отколкото когато клетките не са били предварително третирани. За разлика от това, меланомните клетки, които се разпространяват през лимфната система, произвеждат същата степен на метастази, независимо от лечението с липрокстатин-1, което предполага, че такива клетки не са били подложени на фероптоза. Тази констатация показва, че докато са в лимфната система, раковите клетки придобиват способността да осуетят механизма на смъртта на клетките, който обикновено възпрепятства напредъка им, ако се преместят директно в кръвообращението. Нещо повече, Убелакър и колеги установяват, че броят на меланомните клетки в лимфната течност на животните е по-голям от броя в кръвоносната система и че клетките, разпространяващи се през лимфната система, са по-склонни да образуват метастази, отколкото тези, които не са го направили. Тази констатация е забележителна, тъй като показва, че само определени среди предизвикват фероптоза и предполага, че меланомните клетки, които се движат през лимфната система и след това излизат в кръвообращението, са по-склонни да оцелеят, отколкото клетките, които не преминават през лимфата.
Фероптозата изисква фосфолипидите в мембраните на раковите клетки да бъдат ненаситени (което означава, че молекулите съдържат двойни връзки въглерод-въглерод, които могат да бъдат окислени), а този вид клетъчна смърт също изисква желязо. Колкото по-ненаситен е фосфолипид (колкото повече двойни връзки има), толкова по-предразположен е да се подложи на окисляване. Така клетъчните мембрани, които са обогатени с наситени фосфолипиди (липсват двойни връзки) или мононенаситени (имат само една двойна връзка), е по-малко вероятно да бъдат достатъчно окислени, за да предизвикат фероптоза, отколкото мембраните, обогатени в полиненаситени липиди.
Много клетки придобиват полиненаситени липиди и желязо от средата си. Екипът на Убелакър анализира кръв и лимфа от мишките си, за да открият как лимфната среда може да защити меланомните клетки от фероптоза. Те открили, че основните липиди в лимфата са триглицериди, много от които съдържат олеатни групи (които произлизат от олеинова киселина, мононенаситена мастна киселина) и че липидите, съдържащи олеат, като цяло са по-обилни в лимфата, отколкото в кръвта. Авторите също така отбелязват, че кръвта на животните съдържа повече от 100 пъти повече желязо, отколкото лимфата им.
Убелакър предприема двоен подход за проверка на уместността на техните констатации. Първо, при мишки, при които човешки меланомни клетки са били имплантирани под кожата им, авторите изолират клетки от меланом, които са мигрирали от тези подкожни тумори в кръвта и в лимфата. Те използваха масспектрометрия за анализ на молекулите, участващи в туморно-клетъчния метаболизъм (метаболомичен анализ). В съответствие с разликите в нивото на олеат-съдържащите липиди между лимфата и кръвта, авторите откриват, че от 57 вида липиди, открити в техните експерименти, най-голямата разлика между клетките на меланома от кръвта и лимфата е в нивата на олеина киселина. Нещо повече, меланомните клетки, предварително третирани с олеинова киселина, оцеляват по-добре в кръвта след венозна инжекция в мишки, отколкото нелекуваните меланомни клетки.
Второ, ако желязото се отстрани от средите на меланомните клетки, отглеждани in vitro, като се използва железно-хелаторното съединение дефероксамин, това намаляване на наличността на желязо беше достатъчно за блокиране на фероптозата. Заедно тези открития са в съответствие с идеята, че околната среда на лимфата, която е обогатена с липиди, съдържащи олеат, защитава меланомните клетки от фероптоза, докато обогатената с желязо среда на кръвта допринася за нейното индуциране.
Тези резултати са първата стъпка към разбирането на защитната среда на лимфата, но все пак възникват някои въпроси. Например, до каква степен други наситени и мононенаситени мастни киселини защитават меланомните клетки в лимфата? Какъв е източникът на съдържащи олеат триглицериди в лимфната течност? Променя ли се липидният състав на лимфата, например чрез клинично лечение или като следствие от диета или при затлъстяване?
Накрая авторите задават въпроса дали метастазите в лимфните възли се появяват преди това на други места, тъй като излагането на лимфа предизвиква защитен метаболитен състав, който позволява на меланомните клетки да се разпространяват. За да проучат това, Уберлакър и колегите му изолират клетки от миши меланом от подкожни тумори и от тумори в лимфни възли и инжектират тези клетки в кръвоносните потоци на мишки. Те открили, че меланомните клетки от лимфните възли са по-склонни да образуват метастатични тумори, отколкото клетки от подкожни тумори. Нещо повече, раковите клетки от лимфните възли са по-малко чувствителни към лечението с еростин, предизвикваща фероптозата, отколкото клетките от подкожните тумори.
Ще бъдат необходими допълнителни изследвания, за да се потвърди тази интригуваща възможност за метаболитен грунд на раковите клетки в лимфата. Например, би било полезно по-нататъшното утвърждаване на този модел чрез извършване на метаболомичен анализ, който сравнява клетките на меланома, инжектирани в лимфния възел и след това изолирани от лимфата и кръвта.
Все още остава да се определи до каква степен откритията на Уберлакър и колегите му са приложими при типове тумори, различни от меланом, и при хора. Ако резултатите са от значение за човешкото заболяване, трябва да се намерят иновативни начини, които да имат терапевтично въздействие. Например, могат да бъдат разработени подходи за манипулиране на способността на метастазиращите ракови клетки да включват и използват тези липиди за защита от фероптоза или за повишаване на чувствителността на туморните клетки към фероптозата, дори в защитна среда като лимфната система.
ПРЕВОД: Ина Дамянова
Препратки:
- Leiter, U. et al. Lancet Oncol. 17, 757–767 (2016).
- Faries, M. B. et al. N. Engl. J. Med. 376, 2211–2222 (2017).
- Pereira, E. R. et al. Science 359, 1403–1407 (2018).
- Brown, M. et al. Science 359, 1408–1411 (2018).
- Ubellacker, J. M. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2623-z (2020).
- Vanharanta, S. & Massagué, J. Cancer Cell 24, 410–421 (2013).
- Mehlen, P. & Puisieux, A. Nature Rev. Cancer 6, 449–458 (2006).
- Elia, I., Doglioni, G. & Fendt, S.-M. Trends Cell Biol. 28, 673–684 (2018).
- Faubert, B., Solmonson, A. & DeBerardinis, R. J. Science 368, eaaw5473 (2020).
- Hadian, K. & Stockwell, B. R. Cell 181, 1188 (2020).
