Направи дарение на училище!

Автор: Теодора Данева

Институт по Биология и Имунология на Размножаването „Акад. Кирил Братанов”, Българска академия на науките, София, България 

Преди откриването на инсулина, диабетът е бил смъртна присъда. Докторите знаели, че захарта влошава състоянието на пациентите и най-доброто лечение е било строгата диета без прием на захар и въглехидрати. В най-добрия случай лечението е могло да спечели на пациентите още няколко години, но никога не ги е спасявало.

Първите наблюдения над пациенти, умрели от диабет, показвали, че панкреасът е увреден. През 1869 немският студент по медицина Пол Лангерханс открил, че в панкресната тъкан, която произвежда храносмилателни сокове, има струпвания на клетки с неизвестна функция. По-късно тези клетъчните струпвания били кръстени „Лангерхансови острови“ в чест на техния откривател.

Разбери повече за БГ Наука:

***

През 1889 в Германия физиологът Оскар Минковски и физикът Джуозеф фон Меринг, изследвайки ролята на панкреаса в храносмилането установили, че куче с премахнат панкреас развивало диабет. Те стигнали да извода, че панкреасът трябва да има поне две функции: 

1. да произвежда храносмилателни сокове
2. да произвежда субстанция, регулираща кръвната глюкоза и ако субстанцията би могла да бъде изолирана, мистерията за диабета би била решена. Процесът обаче е бил бавен.

През октомври 1920 г. в Торонто, Канада, д-р Фредерик Бантинг, неисвестен хирург с бакалавърка степен по медицина имал идея, че клетките, за които се смята че произвеждат антидиабетен секрет могат да бъдат извлечени от панкреаса без да бъдат наранени. В началото на 1921г Бантинг представя идеята си на професор Джон Маклауд в Университета на Торонто, който бил водеща фигура в изучаването на диабета в Канада. Маклауд дал на Бантинг лаборатория с минимално оборудване и десет кучета, и асистент – студентът по медицина Чарлс Бест.

Бантинг и Бест премахнали панкреаса на куче и кучето развило диабет. Експрериментирайки върху друго куче, те изолирали субстанция, която нарекли „ислетин“. Инжектирайки няколко инжекции ислетин дневно, Бантинг и Бест поддържали здраво и без симптоми диабетното куче. 

В края на 1921 г. към техния екип се присъединил биохимикът Бъртрам Колип. На него му била дадена задачата да се опита да пречисти инсулина, за да бъде достатъчно чист за тестове върху хора. 

През януари 1922 г. в Торонто, Канада 14 годишно момче на име Леонард Томсън е първия избран с диабет да получи инсулин. Тестът е бил успшен. Леонард, който преди инсулиновите инжекции е бил близо до смъртта, бързо възстановил своята сила и апетит. Екипът разширил своите тестове към други доброволци, които реагирали позитивно както Леонард към инсулиновия екстракт. 

Появата на инсулина е един от най-революционните моменти в историята на медицината. Само за една година диабетът се превръща от смъртна присъда в заболяване, което може да бъде напълно контролирано, а на заболелите се дава надежда за нормален и продуктивен живот.

Макар че инсулинът не лекува диабет, то е едно от най-великите открития в света на медицината. 

През новата 2021 г. се навършват 100 години от откриването на инсулина. След цели 100 години диабет тип 1 все още е загадка за лекари и учени. Причините и механизмите, които го отключват остават неизвестни. Развитието на диабет тип 1 се смята че е провъзпалитено автоимунно разрушаване на бета клетките на панкреаса от имунни Т-лимфоцити. Смята се, че се отключва от фактори на околната среда и човешките ентеровируси са сред набедените за това. След инфекция вирусът навлиза в бета клетките и ги предизвиква да поризвеждат имунни фактори като хемокини, интерферони, ивтерлевкини, които привличат и активират автореактивни имунни клекти. Привлечените и активирани имунни клетки унищожават инфектираните бета клетки.

Хемокините са семейство от малки цитокини или сигнални протеини, секретирани от клетките. Името им произлиза от способността им да индуцират насочен хемотаксис на близките реагиращи левкоцити. Те са хемотаксисни цитокини. Те са вторични провъзпалителни медиатори, които се индуцират от първични провъзпалителни медиатори като интерферон гама (IFN-γ), интерлевкин-1 (IL1) или тумор некрозис фактор (TNF). Един от тях е IP-10/CXCL10, който се секретира от различни клетки в отговор на IFN-γ. На CXCL10 се приписват различни роли като привличане на моноцити и макрофаги, T-лимфоцити, NK-клетки и дендритни клетки, насърчаване на адхезията на Т-клетките към ендотелните клетки, антитуморна активност, потискане на ангиогенезата и др. Този хемокин предизвиква своите ефекти чрез свързване с рецепторите CXCR3 и TLR4 на повърхността на имунните клетки.

През последното десетилетие са натрупани данни за повишени серумни нива и повишена експресия на IP-10/CXCL10 в панкреасните острови преди и в ранните стадии на развитие на диабет тип 1. Някои автори предполагат, че серумните нива на IP-10 са по-надежден индикатор за развитието на автоимунен диабет, отколкото анти-инсулиновите автоантитела и анти-островните автоантитела [1,2]. Според резултатите на Xin и сътр. Серумните нива на IP-10 при деца с диабет тип 1 са по-високи в сравнение с тези на здрави деца в началото на заболяването и намаляват с времето, и това не е свързано с наличието на анти-островни антитела [3]. Shingihara сътр. също измерват повишени IP-10 и CXCR3 нива преди изявата на диабет при диабетни мишки и допускат, че серумните нива на IP-10 биха могли да бъдат достоверен индикатор за развитие на диабет тип 1 [4]. Li и сътр. Установяват много силна експресия на IP-10 в лангерхансовите острови на NOD мишки в сравнение с контролни мишки (фиг.1), а Roep и сътр. при хора (фиг.2) и това, че IP-10 се произвежда в бета клетките и се съхранява в цитоплазмата им играе важна роля в патогенезата на диабет тип 1, привличайки имунни клетки, които унищожават лангерхансовите острови [5,12]. 

IP-10 и CXCR3 представляват интерес като маркер за предсказване риска от автоимунно разрушаване на бета клетките. Uno и сътр. След изследване на 5 пациенти с диабет тип 1 и 5 кантролни пациенти за наличие на анти-островни антитела, GAD, IP-10 и CXCR3 заключават, че главно взаимодействието между IP-10 и CXCR3 допринася за селективното разрушаване на бета клетките [6]. Coppieters и сътр. докладват, че експерименталното възпрепятстване на взаимодействието между IP-10 и CXCR3 инхибира инвазията на цитотоксични T-лимфоцити и предпазва бета клетките от смърт [7]. Има хипотеза че диабет тип 1 е резултат от провъзпалителен процес главно чрез IP-10 и CXCR3, но в резултат на локална вирусна инфекция [8,9]. Вирусните инфекции на бета-клетките индуцират цитокини и производство на CXCL-10. Блокирането на CXCL-10 преди началото на диабета изглежда възможен подход за лечението му [10,11]. 

Моята хипотеза е, че за да се случи автоимунно унищожаване, трябва да има някои различия в гена, кодиращ най-малко един от двата протеина – рецептора или лиганда, което води до по-различен начин на взаимодействие и стимулиране на имунните клетки. Всички ние през целия си живот сме подложени на вирусни инфекции, но само малък процент реагират с такава свръхчувствителност и развиват автоимунен диабет. Генетични полиморфизми в гените, кодиращи IP-10/CXCL10 и неговите рецептори CXCR3 и TLR4 на повърхността на имунните клетки, може да бъдат причина за това.

При рязане на геномна ДНК от пациенти с диабет тип 1 и хора без диабет на случаен принцип с различни рестриктазни ензими на гени, кодиращи различни хемокини, попаднах на разлика в гена, кодиращ IP-10/CXCL10 (фиг.3). Това, което привлече вниманието ми, е че при 9 от 10 пациента с диабет тип 1 генът, кодиращ IP-10/CXCL10 се наряза по различен начин, което означава, че в неговата нуклеотидна последователност има разлика в сравнение с гена на изследваните здрави хора.

Фиг.3 Southern blot анализ на геномна ДНК от пациенти с диабет тип 1 (ДТ1) и недиабетици 

Необходимо е изследването на повече пациенти и здрави хора за наличието на тази генетична разлика, за да се установи има ли отношение към диабет тип 1. Идентифицирането на този полиморфизъм къде е локализиран и какво представлява ще даде възможонст за обяснение за ролята му в провъзпалителното разрушаване на бета клетките. Чрез скрининг на хората за този полиморфизъм би било възможно да се идентифицират предразположени към диабет тип 1 индивиди още в ранна детска възраст и да се работи за предотвратяването му, като се опитват различни експериментални превантивни терапии. Идентифицирането на този полиморфизъм би дало повече светлина и обяснение за причината и механизма, по който някои индивиди развиват автоимунен диабет. Тези знанията биха помогнали за разработването на стратегия за прогнозиране и превенция на диабет тип 1 и за разрешаването на важен здравен проблем.

Диабет тип 1 е нарастващ социален проблем. Досега има много хипотези, но нито една от тях не отговаря на въпросите защо, кога и как някои индивиди развиват диабет. Изследователите работят върху предотвратяването на болестта или предотвратяване на по-нататъшно унищожаване на островните клетки при хората които са наскоро диагностицирани, но все още не са открили начин за това как да го направят. Без да се разбере напълно какво предизвиква диабет тип 1, остава трудно да се предотврати. Идентифицирането на този полиморфизъм би допринесло за по-нататъшно научно развитие при разкриването на механизъм, задействащ диабет тип 1.

Вирусите могат да предизвикат диабет тип 1, но гените играят важна роля в този процес. Познаването на генетичните полиморфизми на хемокините и техните рецептори би могло да помогне да се предскаже появата на диабет и да се дефинира неговата прогресия. Идентифицирането на този полиморфизъм ще разкрие възможен механизъм и причина за развитие на диабет тип 1. След успешното му идентифициране има потенциал да продължим по-нататъшни изследвания за разработване на тестове за скрининг и откриване на предразположени към диабет тип 1 индивиди и за изследователски подходи, фокусирани върху развитието на превантивни методи. Въз основа на резултатите може да бъде разработен прогностичен тест за предразположение към диабет тип 1. Разкриването на възможния механизъм за развитие на диабет тип 1 ще позволи на учените да потърсят обяснение как и кога някои хора развиват диабет тип 1. Това ще позволи на учените и медицинските специалисти да предсказват кой е предразположен да развие диабет тип 1 и да работят върху разработването на стратегии и подходи за неговото предотвратяване и лечение.

През новата 2021 година се навършват 100 години от революционното откритие на инсулина. Време е по случай 100-годишнината да бъде направено следващото революционно откритие!

Литература:

1. Shimada A, Morimoto J, Kodama K, et al. Elevated serum IP-10 levels observed in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2001; 24(3): 510-515. doi: 10.2337/diacare.24.3.510
2. Nicoletti F, Conget I, Mauro DM, et al. Serum concentrations of the interferon-gamma-inducible chemokine IP-10/CXCL10 are augmented in both newly-diagnosed Type I diabetes mellitus patients and subjects at risk of developing the disease. Diabetologia. 2002; 45(8): 1107-1110. doi: 10.1007/s00125-002-0879-5
3. Xin Y, Zhao YQ, Zhao YX, Zhang LH. The changes of serum interferon-inducible protein-10 levels in children with type 1 diabetes mellitus. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2007; 45(11): 853-855.
4. Shigihara T, Oikawa Y, Kanazawa Y, et al. Significance of serum CXCL10/IP-10 level in type 1 diabetes. J Autoimmun. 2006; 26(1): 66-71. doi: 10.1016/j.jaut.2005.09.027
5. Li D, Zhu SW, Liu DJ, Liu GL. Expression of interferon inducible protein-10 in pancreas of mice. World J. Gastroenterol. 2005; 4750-4752.
6. Uno S, Imagawa A, Saisho K, et al. Expression of chemokines, CXC chemokine ligand 10 (CXCL10) and CXCR3 in the inflamed islets of patients with recent-onset autoimmune type 1 diabetes. Endocr J.

2010; 57(11): 991-996.

7. Ken TC, Amirian N, Pagni PP, et al. Functional Redundancy of CXCR3/CXCL10 Signaling in the Recruitment of Diabetogenic Cytotoxic T Lymphocytes to Pancreatic Islets in a Virally Induced Autoimmune Diabetes Model. Diabetes.2013; 62(7): 2492-2499. doi: 10.2337/db12-1370
8. Shoichiro T, Nishida Y, Aida K, et al. Enterovirus Infection, CXC Chemokine Ligand 10 (CXCL10), and CXCR3 Circuit A Mechanism of Accelerated β-Cell Failure in Fulminant Type 1 Diabetes. Diabetes.

2009; 58(10): 2285-2291. doi: 10.2337/db09-0091

9. Roep BO, Kleijwegt FS, van Halteren AGS, et al. Islet inflammation and CXCL10 in recent-onset type 1 diabetes. Clin Exp Immunol.2010; 159(3): 338-343. doi: 10.1111/j.1365-2249.2009.04087.x
10. Akira S, Oikawa Y, Yamada Y, Okubo Y, Narumi S. The Role of the CXCL10/CXCR3 System in Type 1 Diabetes. Rev Diabet Stud.2009; 6(2): 81-84. doi: 10.1900/RDS.2009.6.81
11. Antonelli A, Ferrari SM, Corrado A, Ferrannini E, Fallahi P. CXCR3, CXCL10 and type 1 diabetes. 

Cytokine Growth Factor Rev.2014; 25(1): 57-65. doi: 10.1016/j.cytogfr.2014.01.006

12. Roep BO, Kleijwegt F S, van Halteren A G S, Bonato V, Boggi U, Vendrame F, Marchetti P, and Dotta F. Islet inflammation and CXCL10 in recent-onset type 1 diabetes. Clin Exp Immunol. 2010 Mar; 159(3): 338–343. doi: 10.1111/j.1365-2249.2009.04087.x
13. Corrado A, Ferrari SM, Ferri C, Ferrannini E, Antonelli A, Fallahi P. Type 1 diabetes and (C-X-C motif) ligand (CXCL) 10 chemokine. Clin Ter.2014; 165(2): 181-185. doi: 10.7471/CT.2014.1706
14. Milicic T, Jotic A, Markovic I, et al. High Risk First Degree Relatives of Type 1 Diabetics: An Association with Increases in CXCR3(+) T Memory Cells Reflecting an Enhanced Activity of Th1 Autoimmune Response. Int J Endocrinol. 2014; 2014: 9. doi: 10.1155/2014/589360

Вземете (Доживотен) абонамент и Подарете един на училище по избор!