Направи дарение на училище!

Генетичният състав на всяка една мозъчна клетка се различава от този на всяка друга. Разбирането на това може да осигури ключ за разгадаването на редица психиатрични заболявания.

През изминалите няколко десетилетия са положени много усилия да се открият генетичните корени на неврологичните заболявания като шизофрения и аутизъм. Но гените, които досега са били набелязвани, дават само несигурни идеи. Дори най-важните генетични рискови фактори, идентифицирани за аутизма, например, могат да бъдат определени само за няколко процента от всички случаи.

Картината се усложнява от факта, че ключовите мутации, които повишават риска от заболяванията, са редки и е малко вероятно те да се предадат на поколението. По-често срещаните мутации носят само малки рискове (въпреки че тези рискове стават по-значителни, когато бъдат пресметнати в цяла една популация). Има няколко други места, на които да се търси неизвестният товар на риска и един от изненадващите възможни източници наскоро се е появил – идея, която отхвърля фундаментална теория в биологията и много учени се вълнуват от изцяло новия път за проучване.

Приетата догма се състои в това – въпреки че всяка клетка в тялото съдържа своя собствена ДНК – че генетичните данни на всяко клетъчно ядро са идентични. Но ново изследване е доказало, че това предположение е грешно. Има всъщност няколко източника на спонтанни мутации в соматичните клетки (всички клетки, различни от половите), които водят до това всеки индивид да съдържа множество геноми – ситуация, която учените наричат соматичен мозаицизъм. „Тази представа е нещо, което преди 10 години щеше да е научна фантастика“, казва биохимикът James Eberwine от Пенсилванския университет. „Бяхме учени, че всички клетки имат еднаква ДНК, но това не е вярно.“ Има причини да мислим, че соматичният мозаицизъм може да е особено важен в мозъка, не на последно място защото нервните гени са много активни.

Разбери повече за БГ Наука:

***

Статия, публикувана на 27 април в Science от група, основана преди две години – The Brain Somatic Mosaicism Network (BSMN) очертава изследователски план за използването на нови технологии при изследване на генетичното разнообразие във всяка клетка и да изследва какви връзки, ако има такива, свързват мутациите с разнообразие от неврологични състояния. „Изследователското поле гъмжеше от интерес за изследването на мозаицизма, но нямаше пари“, казва Thomas Lehner, директор на Office of Genomics Research Coordination at the National Institute of Mental Health, който сега отделя 30 милиона за финансиране на BSMN за първите три години, две от които вече са минали.

Консорциумът съдържа 18 изследователски екипа от 15 институции в САЩ, които имат достъп до хранилища на следсмъртна мозъчна тъкан, взета от здрави хора и други с шизофрения, аутизъм, раздвоение на личността, синдром на Турет или епилепсия. Всеки екип се заема с различни проби. „Включени са много нови технологии и страшно много данни, които да се превърнат в ресурс“, казва Lehner.

Изследванията, които предшестват консорциума са потвърдили, че мозаицизмът се среща често. Един доклад дава преценката, че може да има стотици промени в една единствена буква от генетичния код (единични нуклеотидни варианти, наречени SNV) във всеки неврон от мозъка на мишка. Друго проучване открило над хиляда в човешките неврони. Тези открития предполагат, че соматичният мозаицизъм е правило, а не изключение, като всеки неврон потенциално има различен геном от този, с който е свързан. Основна причина за соматичните мутации трябва да има нещо общо с грешките при ДНК репликирането, които се появяват при разделянето на клетките. Невронните прогениторни клетки претърпяват милиарди клетъчни разделения по време на развитието на мозъка, размножавайки се бързо, за да произведат 80 милиарда неврона в зрелия мозък. Представата, че всяка клетка носи точно копие на генетичния материал на всички други клетки, започва да се изпарява, и за добро. Генетичното секвениране обикновено не улавя соматичните мутации във всяка клетка. „Получаваш средно количество от генома на човек, но това не включва специфични за мозъка мутации, които може да има този човек“, казва главният учен в изследването Michael McConnell от Университета във Вирджиния.

Проучване от 2012 година открило, че соматичните мутации в мозъците на деца с хемимегаленцефалия, разстройство на развитието, при което едното полукълбо на мозъка е уголемено, предизвикват епилепсия и интелектуални увреждания. Мутациите били открити в тъканта на мозъка, но невинаги в кръвта или в клетки от незасегнати зони в мозъка, а само в част (от 8 до 35%) от клетките в засегнатите зони. Такива изследвания, показващи че соматичните мутации могат да предизвикат специфична популация от клетки да се размножава, което води до кортикални малформации, са накарали учените да се чудят дали соматичните мутации могат да играят роля и при по-сложни състояния.

Зрелите неврони спират да се делят и са сред клетките с най-дълга продължителност на живота в тялото, затова мутациите се запазват в мозъка. „В кожата или в стомаха клетките се сменят за месец или за седмица, затова соматичните мутации не могат да се задържат, освен ако не са от рак“, казва McConnell. „Тези мутации ще останат в мозъка ти завинаги.“ Това може да измени нервните вериги и следователно да допринесе за риска от развитието на невропсихиатрично заболяване. „Не знаем много за психиатричните заболявания все още и затова целта е да открием отговори“, казва McConnell. „Това е добра хипотеза, но ще трябва голямо усилие от много екипи, за да може наистина да го адресираме.“ За да изследва, консорциума ще секвенира мозъчна ДНК от контролни проби и от такива на пациенти. „Преди да стигнеш до определено място трябва да имаш карта, а това ще помогне за построяването на такава карта на соматични мутации, които имат потенциала да влияят на невралното функциониране и заболявания“, казва Eberwine, който не бил част от новото изследване. „Затова този консорциум е критически важен за неврологията.“

Един въпрос, който трябва да бъде изследван, е дали гените, свързани със заболявания на мозъка могат да крият соматични мутации. Фактът, че специфични гени обясняват само малка част от случаите, може да е защото изследователите са търсели само в зародишната линия (половите клетки), според McConnell. „Може би човекът няма мутация в зародишната си линия, но някакъв процент от невроните му имат.“ Соматичният мозаицизъм може да допринесе за невралното разнообразие изобщо. „Може да обясни защо всеки е различен – не всичко се дължи на средата или на геномите. Има нещо друго“, казва неврологът Alysson Muotri от Калифорнийския университет, Сан Диего, който не е част от консорциума. „Като разберем повече за соматичният мозаицизъм, мисля, че приносът за индивидуалността, както и за спектъра от симптоми, които се намират например при аутизма, ще стане явен.“

Соматичните мутации могат да се явят при различни обстоятелства. Те могат да възникнат по време на ДНК репликация или от увреждане на ДНК (причинено от свободни радикали или от стрес от средата) в комбинация с несъвършени механизми на поправка на тези увреждания. В добавка към SNV, мутациите, познати като INDEL, които включват вмъквания и премахвания на малки ДНК секвенции (обикновено десетки нуклеотиди), също се появяват често. По-големи, редки мутации включват структурни промени в хромозомите, които се изразяват или в придобиване, или в загуба на цели хромозоми, или във вариации в броя на копията (CNV), при които броят на повторенията на дълги участъци от ДНК (обхващащи множество гени) е изменен. Сред геномите има също „мобилни генетични елементи“, които се държат почти като паразити, скачат наоколо или правят копия на самите себе си, като се вмъкват другаде в генома, привидно за да подсигурят оцеляването си. Тези странни обекти са активно поле за изследване сами по себе си: те са важни, защото могат да предизвикат соматични мутации, включително от типа, познат като вмъкване на мобилни генетични елементи, или MEI. Те се активират по същия начин както гените, които отговарят за създаването на нови неврони, което ги прави особено активни в мозъка по време на развитието му.

Статията подчертава три метода за изучаване на тези мутации: първият включва използването на технологии за секвениране на цял геном от мозъчна тъкан. Тази техника може да засече много варианти, но най-редките видове са разредени от голямо количество клетки в обемната тъкан. „Големите CNV и мобилните елементи са много по-трудни за разкриване в тъканта, отколкото SNV“, казва McConnell. Този метод не може да покаже как мутациите варират в различните клетки. Това може да бъде частично решено чрез използването на техника, позната като sorted pools, която отделя невроните от другите нежелани видове клетки. Най-важният скорошен напредък, който ще помогне на консроциума, обаче, е появата на технологии, които позволяват на геномите от индивидуални клетки да бъдат секвенирани. „Като се вглеждаме в отделни клетки можем да сравним откритията с тези в съседните клетки и да кажем: „Аха, те са различни!“ Това е предимството, което ни позволява наистина да се движим напред“, казва Muotri. „Много се вълнувам – това е началото на нещо напълно ново за биологията и неврологията.“

Проектът е финансиран до 2020 година и ще направи всички данни публично достъпни – дори и някои резултати, които трябва да се случат за 12 до 24 месеца. „Ще бъдат направени около 10 000 секвенционни набори от данни и ще оставим тези данни достъпни за научното общество“, казва McConnell. Има също планове за колаборация с други NIMH инициативи, включително BrainSpan, която картографира генната експресия по време на мозъчното развитие, и psychENCODE, която картографира мозъчния епигеном (мутации, свързани със средата, които влияят на активността на гените без да променят генетичния код). „Това трябва да разкрие важни зони за изследване“, казва Lehner. „Надяваме се, че ще ни даде представа за мозаицизма в мозъка и да ни разкрие участието на мозаицизма при психичните заболявания, но не очаквам да получим всички отговори.“ Това би могло да доведе до откритието на нови генетични цели за лечението на различни трудни за лекуване болести.

„Това е изследователско търсене, ние сега изучаваме този феномен“, казва Muotri. В този момент все още не е ясно колко важно ще бъде, но „като разберем как действа можем да разкрием нови терапевтични възможности.“

Превод: Никол Николова

Източник: Scientific American

Вземете (Доживотен) абонамент и Подарете един на училище по избор!