NT-proBNP – маркер на субклинична сърдечна дисфункция при чернодробна цироза (за специалисти)

Автори: Д-р Мая Ристеска, УМБАЛ „Св. Георги” Клиника по гастроентерология

Доц. д-р Вл. Андонов, дм, Втора Катедра по вътрешни болести, МУ Пловдив

АБСТРАКТ

Развитието на чернодробна цироза (ЧЦ) може да бъде причина за увреждане на редица системи, като с особено значение са сърдечната, бъбречната, белодробната, мозъчната и т.н.(2). Множество проучвания показват тясна връзка между промените във функцията на черния дроб и сърцето. Терминът „циротична кардиомиопатия“ обикновено се определя от следните клинични критерии: (1) повишен сърдечен дебит, но нарушена камерна реакция към стимули, (2) систолна и/или диастолна дисфункция, (3) липса на изявена левокамерна недостатъчност в покой, (4) електрофизиологични аномалии, включително удължен QTc интервал при електрокардиография и хронотропна некомпетентност (7-11).

Ключови думи: чернодробна цироза, портална хипертония, циротична кардиомиопатия, сърдечна дисфункция, диастолна дисфункция


РЕКЛАМА:

***

ЦЕЛ

Целта на това проучване е на базата на системни и целенасочени изследвания да установи асоциацията между ранните промени в сърдечната функция при пациенти с чернодробна цироза и нивата на NT-proBNP.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

При 62 пациенти (42 с ЧЦ и 20 контроли) бяха проведени следните изследвания: абдоминална ехография, доплерово изследване на v. portae, горна ендоскопия, ехокардиография, електрокардиография, плазмен анализ на NT-proBNP.

Статистически анализ: използвани са тестът ANOVA, хи-квадрат, регресионен модел и др.

РЕЗУЛТАТИ

Установихме, че пациентите с цироза имат значително по-високи плазмени нива на NT-proBNP и по-големи обеми на предсърдията в сравнение с контролите. Нивата на NT-proBNP са пряко свързани с чернодробната дисфункция. Пациентите с цироза и асцит имат по-висока степен на увреждане както на черния дроб, така и на бъбречната функция, по-високи плазмени нива на NT-proBNP, високи плазмени нива на CK – MB и тенденция към по-големи обеми на предсърдията и по-високо Е/А съотношение в сравнение с пациентите без асцит. Ние също така установихме, че средният QTc интервал е удължен при 65% от жените и 96% от мъжете, което подкрепя предишните проучвания (490,02 ± 51 msec).

ДИСКУСИЯ

При пациенти с цироза по-високите серумни нива на NT-proBNP са свързани с по-големи предсърдни обеми, по-ниска фракция на изтласкване, удължен QTc интервал, диастолна дисфункция, наличие на асцит и с параметрите на бъбречна функция. Като цяло тези данни предполагат, че NT-proBNP е маркер на субклинична сърдечна дисфункция при чернодробна цироза.

ВЪВЕДЕНИЕ

Чернодробната цироза е заболяване, което обикновено се среща при индивиди на възраст 50-60 години (1, 2). Развитието на чернодробна цироза може да бъде причина за увреждане на редица системи, като с особено значение са сърдечната, бъбречната, белодробната, мозъчната и т.н. (2). Множество проучвания показват тясна връзка между промените във функциите на черния дроб и сърцето. Ковалски и Абелман (3), са описали хипердинамична циркулация с висок сърдечен дебит, ниско артериално налягане и тотална периферна съдова резистентност при пациенти с етилична цироза.

Според литературни данни циротичната кардиомиопатия е латентно състояние, което се проявява като сърдечна дисфункция при повишени циркулаторни нужди особено при чернодробна трансплантация и други големи оперативни интервенции. Терминът „циротична кардиомиопатия“ обикновено се определя от следните клинични критерии: (1) повишен сърдечен дебит, но нарушена камерна реакция към стимули, (2) систолна и/или диастолна дисфункция, (3) липса на изявена левокамерна недостатъчност в покой, (4) електрофизиологични аномалии, включително удължен QTс интервал при електрокардиография и хронотропна некомпетентност (7-11).

В това проучване ние оценихме асоциацията на тежестта на диастолната дисфункция, стадия на цирозата и нивата на NT-proBNP при пациенти, които бяха приети в клиника по гастроентерология към УМБАЛ „Св.Георги”, Пловдив.

ЦЕЛ: на базата на системни и целенасочени изследвания да се установи асоциацията между ранните промени в сърдечната функция при пациенти с чернодробна цироза и нивата на NT-proBNP.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

В проучването са включени 62 лица, от които 42 с ЧЦ и 20 контроли с АХ. При всичките участници в проучването са проведени: абдоминална ехография, доплерово изследване на v. portae, горна ендоскопия, ехокардиография, електрокардиография, плазмен анализ на NT-proBNP. Разпределението на пациентите по пол в групите с различна тежест на чернодробното заболяване е представено на табл 1. Включващи критерии са клинични и лабораторно-инструментални данни за ЧЦ. Изключващи критерии са доказана исхемична болест на сърцето, клапна сърдечна болест, дислипидемии, тежък анемичен синдром, тиреотоксикоза, пациенти с чернодробна цироза, постъпили по повод на остри, животозастрашаващи усложнения на чернодробното заболяване (кръвоизливи, чернодробна енцефалопатия).

ЕЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЯ

ЕКГ е получена от всички субекти в легнало положение, непосредствено преди ехокардиография. ЕКГ се записва при скорост на хартията 25 mm/s.

ЕХОКАРДИОГРАФСКА ОЦЕНКА

Всички пациенти с цироза и контролните пациенти бяха подложени на ехокардиографски преглед, за да се оцени диастолната и систолната сърдечна функция. Един опитен наблюдател извършва всички ехокардиограми, според препоръките на Американската асоциация на ехокардиография.

ГРАДИРАНЕ НА ДИАСТОЛНАТА ДИСФУНКЦИЯ

Оценката на диастолната дисфункция, основавайки се на препоръките за оценка на левокамерната диастолна функция на ASE (20) се вземат под внимание на митралната E, E/A съотношение, е‘ и E/е’ съотношение. Лека диастолна дисфункция е дефинирана, както следва в съответствие с насоките на ASE [33]: митрално E/A съотношение <0,8; е'<8 см/сек и E/e’ съотношение < 8 (септално и латерално). Умерена диастолна дисфункция се определя като: митрално Е/А съотношение 0,8-1,5; е’ <8 см/сек и E/e’ съотношение 8-12 (септално и латерално). Тежка диастолна дисфункция се определя като: митрално Е/А съотношение> 2; е'<8 см / сек и E/e’ съотношение > 13 (септално и латерално).

ПЛАЗМЕН АНАЛИЗ НА NT-PROBNP

Кръвни проби от пациенти с цироза и контроли бяха взети и изследвани в рамките на 60 мин чрез EIA.

СТАТИСТИЧЕСКИ АНАЛИЗ

Използвани се тестът ANOVA, хи-квадрат, регресионен модел и др.

Таблица 1: Описание на демографските показатели при пациентите според стадия на ЧЦ

Контроли Чайлд А Чайлд В Чайлд С
Брой  20  6  19  17
Мъже  13  4  13  16
Жени  7  2  6  1
Възраст  52 ±10  56 ±8  54 ±9  57 ±9

 

РЕЗУЛТАТИ

78,6% от пациентите с цироза са били мъже на средна възраст от 62 години и 21,4% жени на средна възраст 60г. Чернодробните заболявания са последствие на HCV инфекция (16,7%) и HBV инфекция (83,3%).

Според Child-Pugh класификацията пациентите са разделени както следва: 6 (14,3%) в А клас; 19 (45,2%) и 17 (40,5%) в В и С класове. Освен това всички 42 пациенти бяха подгрупирани, съгласно наличието на асцит – 31 от 42 (73,8%) са били на терапия с диуретици или парацентеза (рефрактерен асцит), останалите 11 (26,2%) са без асцит.

Горна ендоскопия показа, че 5 (12%) са имали малки (F1) варици на хранопровода, 29 (69%) са имали средно големи (F2 / F3) варици на хранопровода и 8 (19%) са имали напрегнати варици (F4).

Контролната група (средна възраст 60,6 ± 8,4 години, 12 мъже и 8 жени) са с АХ.

Oт резултатите в приложената таблица (табл.2) установихме, че пациентите с цироза имат значително по-високи плазмени нива на NT-proBNP в сравнение с контролите (фиг.1). Обемът на лявото предсърдие и лявата камера съответно са по-големи при пациенти с цироза в сравнение с контролите. Фракцията на изтласкване при пациенти с цироза е по-ниска в сравнение с контролите, а масата на лявата камера е по-голяма, отколкото при контролите. Подобна тенденция се забелязва и при средното пулмонално налягане (31.4±4.8vs. 27.1±1.7мм живачен стълб р = 0.08). Също така нивата на СК и СК-МВ са по-високи при пациентите при цироза в сравнение с контролите.

Табл. 2. NT pro BNP серумните нива и ехокардиографските признаци на 42 пациенти с цироза и 20 съответстващи контроли.

NT pro BNP pg/ml CK-MB Ср. e септ/ e лат E Ve m/sl E/e LA обем (мл) E/A LEVDV ml EF% PAPs mmHg LV маса g/m2
Пациенти с цироза 420.2±103.2 43.8±25.6 0.10±0.03 0.77±0.24 8.2±3.1 60.8±27.3 1.07±0.40 92.3±32.3 61.7±6.7 31.4±4.8 83.3±25.0
Котроли 68.8±76.6 13.8±9.6 0.11±0.07 0.69±0.18 7.2±2.5 42.5±13.1 1.04±.044 77.9±25.7 66.5±4.01 27.1±1.7 72.9±17.3
P <0.001 <0.001 0.22 0.14 0.20 0.001 0.70 0.16 0.05 0.08 0.08

 

NT-proBNP

Фиг.1 Нивата на плазмените NT-proBNP при контроли и пациенти с цироза, групирани като клас А, В и С по Child Pugh

Чрез линеен регресионен анализ при пациенти с цироза се установи, че нивата на NT-proBNP са пряко свързани с чернодробната дисфункция (по-нисък албумин, по-нисък INR, наличие на асцит, стадий на цироза и Child Pugh скор), бъбречното увреждане (по-високи серумни нива на креатинина) и с по-големи обеми на предсърдията. Установи се, че прогресията на чернодробното заболяване корелира със сърдечната дисфункция. Наблюдаваните промени по отношение на съотношението Е/А, времето на децелерация, средното пулмонално налягане, ТДР на ЛК, дебелината на междукамерната преграда (МКП), задната стена на лява камера (ЗСЛК), големината на ЛП и ФИ са в съответствие с прогресията на чернодробното заболяване. При всички пациенти с различна по степен чернодробна увреда се установява диастолна дисфункция, като при Чайлд С се регистрира и систолна дисфункция с понижаване на фракцията на изтласкване.

Табл.3

Възраст Пол MELD Child Pugh Албумин Билирубин PLT INR Kреатини Асцит Ср. e септ/ e лат E Vel E/e LA обем (мл) E/A LEVDV EF% PAPs LV маса
Β 0.201 −0.138 0.457 0.407 −0.332 0.191 −0.194 0.420 0.339 0.485 0.059 0.009 0.100 0.316 0.171 −0.008 0.123 0.185 0. 210
S.E 0.15 111.38 9.425 22.443 87.110 17.913 0.783 150.649 180.265 88.936 1623.886 224.385 0.001 2.385 123.013 1.628 7.250 12.129 2.640
P 4.566 0.32 0.001 0.002 0.01 0.18 0.17 0.002 0.01 <0.001 0.70 0.94 0.43 0.03 0.24 0.95 0.38 0.28 0.89

 

ДИСКУСИЯ

Според литературни данни циротичната кардиомиопатия е латентно състояние, което се проявява като сърдечна дисфункция при повишени циркулаторни нужди, особено при чернодробна трансплантация и други големи оперативни интервенции. Терминът „циротична кардиомиопатия“ обикновено се определя от следните клинични критерии: (1) повишен сърдечен дебит, но нарушена камерна реакция към стимули, (2) систолна и/или диастолна дисфункция, (3) липса на изявена левокамерна недостатъчност в покой, (4) електрофизиологични аномалии, включително удължен QTс интервал при електрокардиография и хронотропна некомпетентност (7-11). През последните няколко години значително внимание е обърнато на ролята на маркери на сърдечна дисфункция, BNP и неговия про-хормон – NT-proBNP, които се секретират от сърдечните вентрикули в отговор на разтягане на мускулните клетки (24-28).

Целта на това проучване е на базата на системни и целенасочени изследвания да установим честотата на циротичната кардиомиопатия, да сравним параметрите на сърдечната дисфункция при пациенти с и без циротична кардиомиопатия и да сравним тежестта на чернодробната цироза с параметрите на циротичната кардиомиопатия.

За тази цел в това проучване ние оценихме асоциацията на тежестта на диастолната дисфункция, стадия на чернодробната цироза и нивата на NT-proBNP при пациенти, които бяха приети в клиника по гастроентерология към УМБАЛ „Св. Георги”, Пловдив.

Налице са голям брой публикации, описващи развитието на диастолна дисфункция при пациенти с ЧЦ и систолна дисфункция, която според повечето автори се проявява при повишени циркулаторни нужди. При пациенти с цироза серумните нива на NT-proBNP, както и ехокардиографските параметри като обем на ляво предсърдие и фракция на изтласкване, са значително променени. Има значима връзка между серумните нива на NT-proBNP, параметрите на бъбречната и чернодробната функция и предсърдните обеми. В своето проучване Е. Манов и сътр., установяват категорични данни за прогресираща в съответствие със степента на ПХ левокамерна хипертрофия, дилатация на кухините на ляво предсърдие и лява камера, както и за компрометиране на диастолната и систолната функция на ЛК. Също така доказват, че завишението в серумната концентрация на BNP е фактор с висока специфичност и сензитивност спрямо промените в сърдечната морфология и функцията на лява камера. Освен тези данни регистрират и повишаване на средното пулмонално налягане, съответно на тежестта на ПХ. Ние също така отбелязахме, че пациенти с цироза в сравнение с контролите имат по-големи обеми на лявото предсърдие и лявата камера, по-високи нива на NT-proBNP и в различна степен компрометиране на диастолната и/или систолната функция. В опит да се изследва спектърът на сърдечни аномалии, включващ пациенти с цироза, ние открихме, че предсърдните обеми, фракцията на изтласкване, левокамерната маса и PAPs са значително променени в сравнение с контролите с артериална хипертония. Също така, резултатите в изследваните от нас групи показват категорична статистически достоверна тенденция към увеличаване ТДР на ЛК, в съответствие със стадия на чернодробното заболяване. Тези открития могат да бъдат израз на физио-патологични събития, които водят до хипердинамичен синдром, типичен за цироза, който се характеризира с повишена сърдечна честота и сърдечен дебит, ниско системното съдово съпротивление с нормално или ниско артериално налягане (34). При нашето наблюдение получихме категорични данни за прогресираща в съответствие със стадия на чернодробното заболяване хипертрофия на ЛК, дилатация на кухините на ляво предсърдие и лява камера, както и за компрометиране на диастолната и систолната функция на ЛК. Освен тези данни регистрирахме и повишаване на средното пулмонално налягане, съответно на стадия на чернодробната цироза. Установихме нормални нива на серумния тропонин и завишени СК и СК-МВ при пациенти с цироза в сравнение с контроли. Нивата на CK и CK-MB са свързани с по-големи предсърдни обеми, наличие на асцит и диастолна дисфункция.

Предвид публикуваните в литературата данни и нашите резултати можем да направим заключение, че хипертрофията на ЛК, дилатацита на кухините на ляво предсърдие и лява камера, както и Доплер данните за нарушената ѝ релаксация, са ранни предсказващи фактори за развитието на циротична КМП.

По отношение на изследвания от нас биомаркер NT-proBNP установихме, че нивата му корелират със стадия на чернодробното заболяване. Наблюдавахме по-високи серумни нива на NT-proBNP при пациенти с цироза, в сравнение с контролите. Нивата на NT-proBNP са свързани с по-големи предсърдни обеми, вследствие на увреждане на сърдечната стена и разтягането на кардиомиоцитите е един от основните фактори, стимулиращи продукцията на натриуретичен хормон (25). Съответно нашите данни потвърждават хипотезата вече докладвана от Хенриксен и сътр. (29), че нивото на NT-proBNP може да бъде маркер за сърдечно-съдова диастолна дисфункция при пациенти с краен стадий на заболяване на черния дроб, действащ като медиатор на спланхниковата вазодилатация при цироза на черния дроб (24,25). В действителност при нашите пациенти с цироза нивата на NT-proBNP са свързани не само с големи предсърдни обеми, но също така и с индексите на чернодробна и бъбречна функция.

Като цяло тези данни предполагат, че NT-proBNP е маркер на субклинична сърдечна дисфункция при чернодробна цироза. В заключение нашето проучване показва, че пациенти с цироза имат ехокардиографски (големи предсърдни обеми) и биохимични (по-високи серумни нива на NT-proBNP) промени, показващи сърдечна дисфункция в резултат на чернодробна цироза. Клинично значимо е, че плазмените нива на NT-proBNP се повишават пропорционално с тежестта на цирозата. В действителност напредналата цироза и високите нива на NT-proBNP са значимо свързани с повишен LAV и са признаци на сърдечна диастолна дисфункция, които описват морфо-функционалните промени, намерени обикновено при краен стадий на чернодробно заболяване. Корелацията между нивата на NT-proBNP и стадия на цироза би могло, ако бъде потвърдено от по-големи проучвания, да се окаже полезно като прогностичен показател за ранна чернодробна декомпенсация. NT-proBNP може да бъде използван за ранен диагностичен показател за вече започнали промени в сърдечната структура и функция при пациенти с ЧЦ.

Използвана литература

  1. Valeriano V, Funaro S, Lionetti R, et al. Modification of cardiac function in cirrhotic patients with and without ascites. The American Journal of Gastroenterology. 2000;95(11):3200–3205. [PubMed]
  2. Karasu Z, Mindikoğlu AL, van Thiel DH. Cardiovascular problems in cirrhotic patients. Turkish Journal of Gastroenterology. 2004;15(3):126–132. [PubMed]
  3. Kowalski HJ, Abelmann WH. The cardiac output at rest in Laennec’s cirrhosis. The Journal of Clinical Investigation. 1953;32(10):1025–1033. [PMC free article] [PubMed]
  4. Ziada D, Gaber R, Kotb N, Ghazy M, Nagy H. Predictive value of N-terminal pro B-type natriuretic peptide in tissue doppler-diagnosed cirrhotic cardiomyopathy. Heart Mirror Journal. 2011;5(1):264–270.
  5. Møller S, Henriksen JH. The systemic circulation in cirrhosis. In: Gines P, Arroyo V, Rodes J, Schrier RW, editors. Ascites and Renal Dysfunction in Liver Disease. Malden, Mass, USA: Blackwell; 2005. pp. 139–155.
  6. Møller S, Henriksen JH. Cardiovascular complications of cirrhosis. Gut. 2008;57(2):268–278. [PubMed]
  7. Pozzi M, Carugo S, Boari G, et al. Evidence of functional and structural cardiac abnormalities in cirrhotic patients with and without ascites. Hepatology. 1997;26(5):1131–1137. [PubMed]
  8. Finucci G, Desideri A, Sacerdoti D, et al. Left ventricular diastolic function in liver cirrhosis. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 1996;31(3):279–284. [PubMed]
  9. Liu H, Song D, Lee SS. Cirrhotic cardiomyopathy. Gastroentérologie Clinique et Biologique. 2002;26(10):842–847. [PubMed]
  10. Gaskari SA, Honar H, Lee SS. Therapy insight: cirrhotic cardiomyopathy. Nature Clinical Practice Gastroenterology and Hepatology. 2006;3(6):329–337. [PubMed]
  11. Iwakiri Y, Groszmann RJ. The hyperdynamic circulation of chronic liver diseases: from the patient to the molecule. Hepatology. 2006;43(2, supplement 1):S121–S131. [PubMed]
  12. Carroll JD, Hess OM. Assessment of normal and abnormal cardiac function. In: Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E, editors. Braunwald’s Heart Disease: A Text book of Cardiovascular Medicine.7th edition. Vol. 2. Philadelphia, Pa, USA: Elsevier Saunders; 2005. p. p. 498.
  13. Lee RF, Glenn TK, Lee SS. Cardiac dysfunction in cirrhosis. Best Practice and Research: Clinical Gastroenterology. 2007;21(1):125–140. [PubMed]
  14. Aurigemma GP, Gaasch WH. Clinical practice. Diastolic heart failure. The New England Journal of Medicine. 2004;351(11):1097–1105. [PubMed]
  15. Liu HQ, Gaskari SA, Lee SS. Cardiac and vascular changes in cirrhosis: pathogenic mechanisms. World Journal of Gastroenterology. 2006;12(6):837–842. [PMC free article] [PubMed]
  16. Møller S, Henriksen JH. Cardiovascular dysfunction in cirrhosis: pathophysiological evidence of a cirrhotic cardiomyopathy. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2001;36(8):785–794. [PubMed]
  17. Torregrosa M, Aguadé S, Dos L, et al. Cardiac alterations in cirrhosis: reversibility after liver transplantation. Journal of Hepatology. 2005;42(1):68–74. [PubMed]
  18. Lee SS. Cardiac abnormalities in liver cirrhosis. Western Journal of Medicine. 1989;151(5):530–535.[PMC free article] [PubMed]
  19. Kelbaek H, Eriksen J, Brynjolf I. Cardiac performance in patients with asymptomatic alcoholic cirrhosis of the liver. The American Journal of Cardiology. 1984;54(7):852–855. [PubMed]
  20. Grose RD, Nolan J, Dillon JE, et al. Exercise-induced left ventricular dysfunction in alcoholic and non-alcoholic cirrhosis. Journal of Hepatology. 1995;22(3):326–332. [PubMed]
  21. Lee SS, Hadengue A, Moreau R, Sayegh R, Hillon P, Lebrec D. Postprandial hemodynamic responses in patients with cirrhosis. Hepatology. 1988;8(3):647–651. [PubMed]
  22. Lunzer MR, Newman SP, Bernard AG, Manghani KK, Sherlock SP, Ginsburg J. Impaired cardiovascular responsiveness in liver disease. The Lancet. 1975;2(7931):382–385. [PubMed]
  23. Pozzi M, Redaelli E, Ratti L, et al. Time-course of diastolic dysfunction in different stages of chronic HCV related liver diseases. Minerva Gastroenterologica e Dietologica. 2005;51(2):179–186. [PubMed]
  24. Wong F, Siu S, Liu P, Blendis LM (2001)Brain natriuretic peptide: is it a predictor of cardiomyopathy in cirrhosis? Clin Sci (Lond) 101: 621–628 [PubMed]
  25. De Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH (2003)B-type natiuretic peptide in cardiovascular disease.Lancet 362: 316. [PubMed]
  26. Weber M, Hamm C (2006) Role of B-type natriuretic peptide (BNP) and NT-pro BNP in clinical routine. Heart 92(6):843-9. Review.[PMC free article] [PubMed]
  27. Komeichi H, Moreau R, Cailmail S, Gaudin C, Lebrec D (1995)Blunted natriuresis and abnormal systemic haemodynamic responses to C-type and brain natriuretic peptides in rats with cirrhosis. J Hepatol22: 319–25 [PubMed]
  28. Goetze JP, Kastrup J, Pedersen F, Rehfeld JF (2002)Quantification of pro-B-type natriuretic peptide and its products in human plasma by use of an analysis independent of precursor processing. Clin Chem 48(7): 1035–42 [PubMed]
  29. Henriksen JH, Gøtze JP, Fuglsang S Christensen E, Bendtsen F, et al. (2003)Increased circulating pro-brain natriuretic peptide (proBNP) and brain natriuretic peptide (BNP) in patients with cirrhosis: relation to cardiovascular dysfunction and severity of disease. Gut 52(10): 1511–7 [PMC free article] [PubMed]
  30. Padillo J, Rioja P, Muñoz-Villanueva MC, Ciria R, Muntane J, et al. (2010)BNP as marker of heart dysfunction in patients with liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 22(11): 1331–6 [PubMed]
  31. Pimenta J, Paulo C, Gomes A, Silva S, Rocha-Gonçalves F, et al. (2010)B-type natriuretic peptide is related to cardiac function and prognosis in hospitalized patients with decompensated cirrhosis. Liver Int30(7): 1059–66 [PubMed]
  32. Yildiz R, Yildirim B, Karincaoglu M, Harputluoglu M, Hilmioglu F (2005)Brain natriuretic peptide and severity of disease in non-alcoholic cirrhotic patients. J Gastroenterol Hepatol 20: 1115–20 [PubMed]
  33. S. Nagueh CP, Appleton TC, Gillebert, Marino PN, Oh JK, et al. (2009)Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography Journal of the American Society of Echocardiography 22. 2: 107–133 [PubMed]
  34. Zardi EM, Abbate A, Zardi DM, Dobrina A, Margiotta D, et al. (2010)Cirrhotic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 56(7): 539–49 [PubMed]

Европейска нощ на учените 2022 г.: