Биология Здраве Химия 

Нов лиганд удължава полуживота на пептидни лекарства от минути до дни

Пептидите са биологични молекули, съставени от къси последователности от аминокиселини. Заради лесния им синтез, ниска токсичност и висока ефективност, пептиди като инсулин и други хормони могат да се използват и като лекарства. Но тези съединения бързо се филтрират от бъбреците, което означава, че можем да използваме само пептидни лекарства, които действат в рамките на няколко минути. Този проблем може да бъде преодолян чрез свързване на пептидите с лиганди, които свързват кръвно-серумни протеини като албумин, което позволява пептидът да престои в кръвта по-дълго. Учените от EPFL развиват такъв лиганд, който е лесен за синтез и има висок афинитет към човешки албумин. Според публикация в Nature Communications, новият лиганд може да удължи полуживота на пептиди от минути до няколко дни.

Пептидите комбинират редица атрактивни функции като лекарства: ниска токсичност и имунни реакции, висок афинитет и ефикасност към техните мишени на действие и достъпен химичен синтез. Единственият им проблем е бъбречното пречистване. Пептидите обикновено се изчистват от бъбреците в рамките на няколко минути след влизането в кръвта на пациента. Например, един от най-често срещаните пептиди – инсулин, има полуживот в кръвта в рамките на само 4-6 минути. Друг хормон, окситоцинът, прилаган интравенозно за предизвикване или ускоряване на раждането има полуживот 10-15 минути.

Тези кратки срокове на полуживот сериозно ограничават терапевтичния потенциал на тези лекарства. Един обещаващ начин за удължаване на полуживота на пептидите е закрепването им към повърхността на кръвносерумни протеини, като албумин, който е най-изобилният протеин в кръвния серум и има полуживот от деветнадесет дни. Но това изисква междинна молекула на лиганда, която да може да се свърже с пептида по време на синтеза и да има висок афинитет и селективност към човешки албумин.

Лабораторията на Christian Heinis от EPFL вече разработва такъв лиганд, който има висок афинитет към човешкия албумин и по-важното – лесно се синтезира и прикрепва към пептид. Лигандът се получава чрез сливане на мастна киселина с друг пептид. Получената молекула се нарича “химера” и комбинира най-доброто от областта на албуминовите лиганди.

Предишни опити изграждат лиганди на базата на мастни киселини или пептиди, тествани върху инсулин. Но докато мастните киселини донякъде удължават полуживота на инсулина, те не се свързват много силно с албумин. От друга страна, пептидните лиганди свързват добре албумина, но показват слаба разтворимост, което означава, че не разпространяват инсулина в кръвта достатъчно добре.

Новият лиганд съчетава качествата както на мастните киселини, така и на пептидите. Учените търсят аминокиселинна последователност, която би допълнила слабото свързване на албумин с мастни киселини. Използвайки итеративен метод за синтез и скрининг те откриват пептидна последователност, която подобрява свързването на мастни киселини двадесет и седем пъти. Крайният химерен лиганд свързва човешкия албумин с висок афинитет (Kd = 39 nM), той е силно разтворим и може да бъде прикрепен към пептидните лекарства при използване на стандартни техники за синтез.

Учените демонстрират in vivo, че лигандът удължава полуживота на няколко биоактивни пептида повече от 25 пъти. След това те прибавят лиганда към действащ пептид, разработен за лечение на патогенна тромбоза, който има непрактично кратък полуживот. Установено е, че лигандът удължава ефективността на пептида с няколко часа, като инхибира заболяването при зайци.

Според Christian Heinis, лигандът е лесно достъпен за академичните и индустриалните лаборатории и може да бъде прикрепен към всеки пептид.

 

Превод: Емили Терзиева

Източник: World Pharma News

Коментари

коментара

Related posts

By continuing to use the site, you agree to the use of cookies. more information

The cookie settings on this website are set to "allow cookies" to give you the best browsing experience possible. If you continue to use this website without changing your cookie settings or you click "Accept" below then you are consenting to this.

Close