Нарушена структура на ензим може да доведе до Алцхаймер и шизофрения

1Нови открития позволяват да се навлезе по-дълбоко в познанията ни за допамин бета-хидроксилазата. Това е ензим, който балансира дейността на две ключови сигнални молекули в мозъка.

Мозъкът разчита на стриктно контролирана система от химически посредници, известни като невротрансмитери, за предаване на информация от клетка на клетка. Когато всичко е наред и функционира правилно, тези „съобщения”, които се предават, позволяват на мозъка да координира различни функции. Функции от първосигнални реакции до по-сложни процеси. Но когато системата е повредена, могат да настъпят сериозни заболявания или психични разстройства.

Екип учени от Технически университет в Дания (D.T.U.) и Университета на Оксфорд за първи път са определили молекулната структура на допамин бета-хидроксилазата (DBH). Това е ензимът, който контролира превръщането между допамин и норепинефрин. Това са два големи невротрансмитера. Разбирането на кристалната структура на ензима може да е първата стъпка към разработване на лекарства именно за повреди от този тип. Допаминът и норепинефринът играят ключови роли в много мозъчни функции. Някои от тях са свързани с обучението, запаметяването, движението и в отговор на нападение или самозащита. Дисбаланс в нивата на тези невротрансмитери и DBH, играещ водеща роля в регулирането им, води до широка гама от заболявания. Включително хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, тревожност, депресия, посттравматично стресово разстройство, Алцхаймер, шизофрения, Паркинсон и дори пристрастяване към кокаин.

От много дълго време DBH интригува биохимиците. Разкриването на структурата му е представлявала предизвикателство. А откриването ѝ е ключов фактор за извършване на анализите, свързани с функцията му. „Разкриването на структурата на този ензим представляваше особена трудност” – споделя Ханс Кристенсен, химик в D.T.U. и водещ изследовател на проучването. „Опитахме

Credit: Abhijeet Kapoor, Manish Shandilya, Suman Kundu/Wikimedia Commons, CC BY-SA 3.0
Credit: Abhijeet Kapoor, Manish Shandilya, Suman Kundu/Wikimedia Commons, CC BY-SA 3.0

много различни начини преди най-накрая да успеем. Сега, когато имаме структурата, ни се изясни и проблемът с разкриването ѝ. Това е сложна молекула, при която различни части на ензима са много здраво свързани.” Техниката за определяне структурата на протеина е рентгенова кристалография. Кристенсен и неговият екип установяват, че DBH съдържа две потенциални места на свързване. Едното представлява „джоб”, към който може да се свърже друга молекула. Това е характерно за целия клас, към който принадлежи ензимът DBH. А другото място е за свързване на метални йони. То е било напълно неочаквано за екипа изследователи. Кристен споделя – „Това, което виждаме в структурата на ензима е, че тя изобщо не е такава, каквато сме си я представяли”. В действителност предварително е била известна само част от структурата на ензима.


РЕКЛАМА:

***

И то тази част, която изпълнява каталитичната функция. А сега изследователите откриват, че тази област може да има втора форма, в която да има места за свързване на медни йони, които места са и доста по-близо от предвиденото. „Възможно е в действителност втората форма да е активната форма на ензима” – казва Кристенсен, „А ако това е така, то ще бъде много по-лесно да се разбере как всъщност работи този ензим. Естествено са необходими много повече изследвания, за да се изясни всичко това”. Марио Амзел, биофизик в Университета Джон Хопкинс, който не е участвал в това изследване, но е изучавал кристалната структура на обекта, изразява известен скептицизъм относно това предположение. „По принцип не смятам, че близостта на двете места за свързване на медни йони ще бъде обект на разглеждане от бъдещи изследвания” – казва той. „Разкриването на структурата е голямо постижение”- добавя той – „Молекулата е много по-голяма от каталитичната сърцевина, която ние познавахме. Какво очакваме от другите части на молекулата е друг въпрос. Би трябвало да са свързани с регулацията или модулиране на активността ѝ в много отношения. Но как точно тази дейност се контролира е ключовият момент, който ще спомогне за бъдещите насоки на развитие.” Познаването на структурата на ензима може да доведе до разработването на лекарствени препарати, които да са насочени към двете места за свързване, разкрити от изследователите. „Следващата ни стъпка е да се свържем с биотехнологичната индустрия и да ѝ помогнем да разработи лекарствени препарати” – казва Кристенсен. Предходни изследвания показват, че в повечето случаи, това ще означава понижаване на активността на DBH, въпреки че при някои нарушения е необходимо ензимът да бъде по-активен. Молекулите, потискащи DBH, вече са на етап клинични изпитвания за справяне с кокаинова зависимост и хипертония. Последните открития могат да улеснят този процес и да подобрят методите за лечение.


Европейска нощ на учените 2022 г.: