Как кетаминът премахва депресията

Credit: Sander van der Wel, flickr (CC BY-SA 2.0)
Credit: Sander van der Wel, flickr (CC BY-SA 2.0)

Химичен междинен продукт (метаболит), който се образува при разграждането на кетамина в тялото, вероятно е причината за бързия му антидепресивен ефект. Откритието е направено от учени от Националните институти по здравеопазване на САЩ (NIH). Този метаболит самостоятелно отстранявал характерното за депресията поведение при мишки, без да оказва обезболяващите, дисоциативни или пристрастяващи ефекти, характерни за кетамина.

„Това откритие променя из основи разбирането ни за това какъв е механизмът зад този бърз антидепресивен ефект и дава надежда за разработване на по-силни и същевременно безопасни терапии” – казва доктор Carlos Zarate, M.D. от Националния институт по психично здраве (NIMH), съавтор на проучването и пионер в изследването на кетамина като антидепресант. „Чрез екипен подход, изследователите успяха да върнат кетамина от клиниката в лабораторията, за да установят какво точно го прави толкова уникален.”

Доктор Todd Gould, M.D., от University of Maryland School of Medicine, заедно със Zarate и други колеги, съобщиха откритията си в списание Nature, в началото на месец май. Екипът включва и изследователи от National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) и National Institute on Aging (NIA), както и от Университета на Северна Каролина.

„След като вече знаем, че антидепресивното действие на кетамина при мишките се дължи на метаболит, а не на самия кетамин, следващата стъпка е да потвърдим, че и при човека работи по същия механизъм и да установим дали това може да доведе до подобрени терапевтици за пациентите” – обяснява Gould.

Клинични опити, проведени от Zarate и други, показват, че кетаминът може да премахне депресията само след няколко часа или дори минути – много по-бързо от повечето често използвани антидепресанти, които изискват седмици, за да подействат. Освен това, антидепресивният ефект на една доза от метаболита може да продължи една седмица или повече. Но въпреки законната медицинска употреба на кетамина, той има и дисоциативни, еуфорични и пристрастяващи свойства, което го прави лекарство, с което може да се злоупотреби, а това ограничава неговата употреба в качеството му на антидепресант.


РЕКЛАМА:

***

С надежда да открият насоки към по-практично лечение, екипът искал да открие точния механизъм, по който кетаминът премахва депресията. Кетаминът принадлежи към клас лекарства, който блокира клетъчните рецептори за глутамат – главният възбуждащ химически агент на мозъка. Досега преобладаваше схващането, че кетаминът осъществява антидепресивните си ефекти, като блокира NMDA-рецепторите за глутамат.

(R)-кетамин.
(R)-кетамин.

Но клинични проучвания при хора, при които са изследвани вещества, които блокират този рецептор, не са довели до възникване на силния и продължителен антидепресивен ефект на кетамина. Затова екипът изследвал ефектите на кетамина върху поведението на мишки. Кетаминът заема две огледални химични форми, които се отбелязват като (S)- и (R)-кетамин. Учените открили, че докато (S)-кетаминът е по-способен да блокира NMDA-рецепторите, той е по-малко ефективен в това да потиска депресивното поведение на мишките, в сравнение с (R) формата.

(S)-кетамин.
(S)-кетамин.

След това екипът разгледал ефектите на метаболитите, които се образуват при разграждането на (S)- и (R)-кетамина в тялото. Било е известно, че антидепресивните ефекти на кетамина са по-силни при женските мишки. Изследователите от NIA – Irving Wainer, Ph.D. и Ruin Moaddel, Ph.D. идентифицирали ключов метаболит: (2S,6S;2R,6R)-HNK (хидроксиноркетамин) и показали, че е фармакологично активен. После установили, че нивата на този метаболит са три пъти по-високи при женските мишки, което подсказва, че може да е отговорен за половото различие при антидепресивния ефект. За да разберат дали е така, изследователите блокирали метаболизма на кетамина по химичен начин. Това предотвратило формирането на метаболита, както и антидепресивните ефекти на кетамина.

(2R,6R)-хидроксиноркетамин. Credit: Jü (CC BY-SA 4.0)
(2R,6R)-хидроксиноркетамин. Credit: Jü (CC BY-SA 4.0)
(2S,6S)-хидроксиноркетамин. Credit: Jü (CC BY-SA 4.0)
(2S,6S)-хидроксиноркетамин. Credit: Jü (CC BY-SA 4.0)

Както кетамина, този метаболит има две огледални форми. Като изпитали и двете, те установили, че едната от тях – (2R,6R)-HNK – имала антидепресивни ефекти, подобни на тези на кетамина, които продължават поне 3 дни при мишките. Забележителното е, че за разлика от кетамина, това вещество не инхибира NMDA-рецепторите. Вместо това, то активира, вероятно непряко, друг тип рецептор за глутамат – AMPA. Блокирането на АMPA-рецепторите предотвратило антидепресивните ефекти на (2R,6R)-HNK при мишки. Експериментите потвърдили, че бързият антидепресивен ефект изисква активирането на AMPA-рецепторите, а не инхибирането на NMDA-рецепторите.

AMPA-рецептор, свързан с антагонист. Credit: Curtis Neveu (CC BY-SA 3.0)
AMPA-рецептор, свързан с антагонист. Credit: Curtis Neveu (CC BY-SA 3.0)

Както при човека, и при мишките кетаминът оказва дисоциативни, еуфорични ефекти и има потенциал да доведе до пристрастяване и злоупотреба; но такива ефекти не са наблюдавани при (2R,6R)-HNK. (2R,6R)-HNK не довел до изменения във физическата актвност, обработката на сетивните сигнали и координацията на мишките, а такива ефекти са характерни за кетамина. В експериментална установка, при която мишките можели сами да си доставят веществото, те се възползвали от това, когато бил използван кетамин, но не и метаболитът (2R,6R)-HNK, което означава, че вторият не е пристрастяващ.

„Работейки в сътрудничество с NIH и академичните изследователи, химиците от NCATS изиграха съществена роля в изолирането на специфичния метаболит на кетамина, отговорен за борбата с депресията” – казва д-р Christopher P. Austin, M.D., директор на NCATS. „Съвместните ни усилия са пример за това как екипният подход в науката може да ни помогне да доставим на пациентите по-бързо и повече нови лечения.”

„Разкриването на механизма, който стои зад антидепресивната активност на кетамина е една важна стъпка в процеса на разработване на лекарство” – казва д-р Richard J. Hodes, M.D., директор на NIA. „Новите подходи са изключително необходими за лечението на депресията, особено при по-възрастните хора и тези, които не се повлияват от съществуващите медикаменти.”

Сега учените продължават проучването си с изследване на безопасността и токсичността на метаболита, като част от план за разработване на лекарство, преди клинично проучване на NIMH върху хора за лечение на депресия.


Европейска нощ на учените 2022 г.: