Големият мастен взрив (Fat’s big bang):
раждането на адипобиологията

Д-р Георги Чалдъков
Лаборатория по клетъчна биология, Медицински университет, Варна
Институт по клетъчна биология и невробиология, Национален съвет за научни изследвания, Рим, Италия

Пролог

Когато стомахът е напълнен с храна, един хормон, наричан лептин (гр. leptos – тънък), съобщава на мозъка, той ни казва  “наситих се”, спираме да ядем и така поддържаме нормално телесно тегло – предпазваме се от напълняване.
Дъглас Колман представи хипотезата си за “хормона на насищането” през 70-те години на XX век. Той работи в Бар Харбър, щата Мейн, където е Jackson Laboratory – най-големият резерват на дебели и диабетични мишки. Стотици от тях бяха пренесени в лабораторията на Джефри Фридман в Рокфелеровия университет, разположена в горната източна “махала” на Манхатън (The Upper East Side) – на York Avenue между 63rd и 68th Streets.
През 2009 г. Колман и Фридман получиха от Фондацията “Shaw” Нобеловата награда на Далечния Изток.  И наградата “Albert Lasker” – Нобеловата награда на Америка. В 100-годишната история на Рокфелеровия университет има 23-ма Нобелисти по медицина. Досега 79 лауреати на “Albert Lasker” са получили след това Нобелова награда.
Фридман и стърудници откриха, че лептинът се произвежда в мастните клетки (адипоцити, липоцити) и оттам се изнася в кръвта, преминава в мозъка и стимулира невроните (нервни клетки), които потискат апетита, и потиска невроните, които възбуждат апетита. Крайният ефект от тези действия е изпитване на чувство на засищане, спиране на яденето. Когато на мишки е “нокаутиран” гена за лептин (knockoutmice) или гена на рецептора за лептин, мишките ядат без насита и надебеляват. Ако това генетично увреждане е при човек, той става Homoobesus. Затова генът за лепин е наречен “дебел ген” (Obgene – от англ. obesе gene).
Така на 1 декември 1994 г. в биомедицинската наука настъпи Големият мастен взрив (Fat’sbigbang) – тогава Джефри Фридман и сътрудници публикуваха откриването на лептин в престижното научно списание  Nature, том 372, страници 425-432. От тогава до 16 декември 2011 г. лептинът  се появи в 20 707 научни статии (по данни на  PubMed, National Library of Medicine, USA) и участва на повече от 50 международни симпозиума, един от които се проведе във Варна през 2009 г. (фотографията по-долу).
Откритието на лептин промени парадигмата за функцията на мастната тъкан: от пасивен склад на липиди, тя се превърна в най-големия ендокринен орган в човешкото тяло – произвежда повече от сто хормона, обобщено наричани адипокини. Български и италиански учени участват активно в “голямата мастна експлозия”; именно те я нарекоха „адипобиология” и „адипофармакология” в статии, озаглавени “Adipobiology of disease: adipokines and adipokine-targeted pharmacology”, публикувана в Current Pharmaceutical Design2003; 9: 1023-1031 и „Adipopharmacology, a novel drug discovery approach: a metabotrophic perspective”, публикувана в Letters in Drug Design and Discovery 2006; 3: 503-505.
.

Разбери повече за БГ Наука:

***

.
Фотография на участниците на Втория международен симпозиум по адипобиология и адипофармакология, проведен на 23-25 октомври 2009 г. във Варна. Третият симпозиум ще се проведе на 25-27 октомври 2012 г. в Бургас.
_____________________________________________________________________________________________     

                                      Ключови думи
● Адипозна (мастна) тъкан – съединителна тъкан, съставена от адипоцити, фибробласти и имунни клетки (макрофаги, лимфоцити, мастоцити).
●  Адипобиология – клетъчна и молекулна биология на адипозната тъкан при здраве и болести.
● Адипофармакология – фармакологични изследвания, насочени към молекулите, произвеждани от адипозната тъкан.
● Клетъчна секреция – синтез, складиране и изнасяне извън клетките на физиологично активни молекули – протеини, стероиди (тестостерон, естрогени, кортикостероиди), простагландини, мастни киселини.
● Адипокини –  физиологично активни (сигнални) протеини, секретирани ендокринно и паракринно от клетки на адипозната тъкан.
● Ендокринна секреция – синтезираните молекули, наричани хормони, се изнасят от клетките в кръвната циркулация.
● Паракринна секреция – синтезираните молекули се изнасят около секретиращите клетки.
● Адипоендокринология – изследване на еднокринната функция на адипозната тъкан при здраве и болести.
● Адипопаракринология – изследване на паракринната функция на адипозната тъкан при здраве и болести.
● Сърдечнометаболитни болести (СМБ) – атеросклероза, хипертония, обезитас (затлъстяване), диабет тип 2, метаболитен синдром.

Адипозна (мастна) тъкан
Съвременното бебе се ражда с около 8 милиарда адипоцити, при възрастния те, заедно с другите клетки на мастната тъкан, стават около 100 милиарда. В организима на бозайници има два вида адипозна тъкан – бяла мастна тъкан (Фиг. 1) и кафява мастна тъкан (кафевият цвят „идва” от многото митохондрии и съдържащото се в тях желязо в структурата на различни ензими). При човека адипозната тъкан е разпределена в две големи по размер депа – подкожно и коремно, които са добре видими, и множество малки депа, които са невидими без сканиращи апарати (ехограф, компютърен томограф и  магнитен резонанс – magnetic resonance imaging, MRI). Малките адипозни депа са разположени около сърцето, кръвоносни съдове, яйчници, простата жлеза, лимфни възли и в млечните жлези (Фиг. 2). Това се отнася за бялата, докато кафявата мастна тъкан е локализирана предимно около бъбреците, адреналните жлези и аортата.  Тази статията е кратък анализ на биологията на бялата мастна тъкан (white adipobiology). Кафявата мастна тъкан участва предимно в регулация на термогенезата (регулация на телесната температура); съвременни данни обаче показват, че протеини, характерни за тази тъкан, имат ефекти и извън контрола на термогенезата, включително и при възникването и развитието на СМБ. Този ренесанс на биологичната значимост на кафявата мастна тъкан (brown adipobiology) е обект на друга наша статия.

Фигура 1. Светлиномикроскопски изглед на мастна (адипозна) тъкан. Големите „празни” клетки са адипоцити (натрупаните в тях мазнини са екстрахирани при обработването на тъканта с алкохоли). Двете „прегради” между тях са изградени от фибробласти (клетки, произвеждащи фибри – колагенни и еластични влакна).
______________________________________________________________________

Фигура 2. Схематично представяне на разпределението на мастната тъкан в човешкия организъм. Двете големи депа са в средата (коремна и подкожна мастна тъкан); секретираните от тях молекули (адипокини и други) въздействат ендокринно (дълги стрелки) на вътрешните органи (сиви кръгове). Отстрани са четири примера за малки мастни депа (бели обръчи), разположени около вътрешните органи; секретирани от тях молекули въздействат паракринно (къси стрелки) на съответния орган. Тази фигура  е от статия на автора и негови колеги, публикувана в Current Pharmaceutical Design 2003; 9: 1023-1031.
___________________________________________________________________________

Адипозната тъкана е ендокринен и паракринен орган: адипоендокринология и адипопаракринология
Откриването през 1994 г. на  лептин се превърна във „взривен” механизъм за интензивни изследвания на ендокринната и паракринна функция на адипозната тъкан, концептуализирани като адипоендокринология и адипопаракринология – тези нови „кринологии” са силно изявени при затлъстяването и свързаните с него сърдечнометаболитни и други болести. В хода на тяхното възникване и развитие адипозната тъкан е активно функциониращ секреторен орган с влияние върху важни клетъчни процеси: възпаление, имунитет, кръвосъсирване, тонус на кръвоносните съдове, метаболизъм на липиди и глюкоза, включително инсулинова резистентност. Това означава, че клетки на адипозната тъкан секретират (i) про-възпалителни адипокини, (ii) анти-възпалителни, анти-атерогенни, анти-диабетогенни и анти-обезигенни адипокини, (iii) протромботични адипокини и (iv) ангиогенни фактори (стимулиращи образуването на кръвоносни съдове) (Табл. 1), както и (v) стероидни хормони, (vi) мастни киселини, (vii) простагландини  и (viii) газове (азотен оксид – NO, сероводород – H2S).

* Тази таблица e от наша статия, озаглавена „From adipose tissue protein secretion to adipopharmacology of disease”. In: GN Chaldakov, guest editor. Adipobiology of Disease. Immunology Endocrine and Metabolic Agents inMedicinal Chemistry 2007; 7: 149-155).
______________________________________________________________________

     Когато количеството на адипозната тъкан се увеличи (хипертрофира), тогава от кръвната циркулация в нея навлизат лимфоцити и моноцити/макрофаги – те предизвикват локална възпалителна реакция, адипозната тъкан „се взривява” и това води до дисбаланс на секрецията на „лоши” и „добри”  адипокини (Табл. 2) – секретират се  повече „лоши” адипокини и те участват в болестотворните (патогенетични) механизми на различни болести (Табл. 3, 4; Фиг. 3, 4). Така при всички тези болести, възпалителните процеси имат важна патогенетична роля. От „добрите” адипокини за сега има сравнително най-много данни за адипонектин  и неговите анти-възпалителни, анти-диабетни, анти-атеросклеротични и други здравословни ефекти, открити от Юджи Мацузава и сътрудници от Катедра по ендокринология и метаболизъм в Университета в Осака, Япония .

Таблица 2. Примери за „лоши” и „добри” адипокини, участващи във възпалението*
_____________________________________________________________________________________________

   „Лоши” адипокини                                           „Добри” адипокини 

(Възпалителни адипокини)                             (Противовъзпалителни адипокини)
_____________________________________________________________________________________________

Tumor necrosis factor-a                                                   Adiponectin       
IL-1β, -18/inflammasome                                                IL-10                                                                                                                                                               
Leptin                                                                               Interleukin-1 receptor antagonist     
Hypoxia-inducible factor 1 alpha                                     Nerve growth factor   
MIP-1 (CCL2)                                                                    Transforming growth factor-b
RANTES (CCL5)                                                                 Adrenomedullin                                                   
Fractalkine (CX3CL1)                                                        Calcitonin gene-related peptide                                               
Interleukin-8 (CXCL8)                                                      Metallothionein-1, -2
Lipocalin-2                                                                                                         

________________________________________________________________________
* Тази таблица е от наша статия, озаглавена „Adipose tissue and mast cells: adipokines as Yin and Yang modulators of inflammation”, публикувана  в книгата Nutrition and Health. Adipose Tissue and Adipokines in Health and Disease. Редактори – G. Fantuzzi и T. Mazzone.Totowa, NJ, USA, Humana Press Inc., 2006; Chapter 12: 147-154.
______________________________________________________________________

Таблица 3. Болести, свързани с дисфункция на адипозната тъкан*
_____________________________________________________________________________
Обезитас, Диабет тип 2, Метаболитен синдром, Атеросклероза, Хипертония,
Болест на Алцхаймер (диабет тип 3 ?), Поликистозен овариален синдром,
Неалкохолен мастен черен дроб, Obstructive sleep apnea,
Болестта на Крон, Тироид-асоциирана офталмопатия, Ревматоиден артрит, Астма,
Рак на гърда, Рак на простата, Рак на дебело черво, Липодистрофия, HIV-associated adipose tissue redistribution syndrome, Кожни болести – псориаза, склеродермия, кожни рани
______________________________________________________________________________
*Тази таблица е от наша статия, озаглавена „Homo obesus: медикосоциален импакт и метаботрофна терапия”, публикувана в списание „Кардиология”, 2006.
____________________________________________________________________________________

Таблица 4. Прмери за адипопаракринология и болести*
______________________________________________________________________________
(i) Мастна тъкан, разположена около сърцето и началните сегменти
на коронарните артерии (епикардна мастна тъкан), и коронарна атеросклероза
(ii) Мастна тъкан, разположена около другите артерии, и периферна атеросклероза
(iii) Коремна мастна тъкан и болест на Крон и язвен колит
(iv) Разположена в млечни жлези мастна тъкан и рак на гърдата

• Разположена около простата жлеза мастна тъкан и рак на простатата

 (vi) Разположена около лимфни възли мастна тъкан и болест на Крон
и HIV-associated adipose redistribution syndrome

• Разположена около коляна става мастна тъкан и остеоартроза

           и ревматоиден артрит

• Разположена зад окото мастна тъкан и офталмопатия, свързана

            с щитовидната жлеза (болест на Гравис)
(ix)  Подкожна мастна тъкан и кожни болести
______________________________________________________________________________

Фигура 3. Схематично представяне на напречен срез през стена
на кръновосен съд (артерия). Виждат се четири обвивки (лат. tunicae):
tunica intima (синьо), tunica media (червено), tunica аdventitia (виолетово),
tunica adiposa (кръгчета). EDRF – endothelium-derived relaxing factor;
ADRF – adipose-derived relaxing factor. Vasocrine Signaling – паракринна
секреция/ сигнализация при кръвоносен съд (лат. vasa).
Този „диапозитив” е от лекция на автора, изнесена на Конгрес
по атеросклероза, проведен през 2010 г. в Солун, Гърция.
________________________________________________________________

 
Фигура 4. Светлинно-микроскопска фотография на напречен срез през
лява коронарна артерия, засегната от атеросклероза (human
coronary atherosclerosis; артерията е аутопсия на човек, умрял от
миокраден инфаркт). В долната част на микрографията
е атеросклеротичната плака, разположена в вътрешната обибвивка
(tunica intima) на артерията; следват нагоре другите
обвивки на артерията; най-горе е  „мастната обвивка” (tunica adiposa).
____________________________________________________________________

     Нови изследвания показват, че молекули, „традиционно” продуцирани от нервни и невроендокринни клетки, като растежни фактори за нерви (невротрофни фактори, невротрофини), се секретират и от адипозната тъкан (Taбл. 5).  Това формира хипотезата за „мастната тъкан като трети мозък на човека”, публикувана в наши статии („The adipose tissue as a third brain”. Obesityand Metabolism 2009; 5: 94-96. „Neuroadipology: a novel component of neuroendocrinology”. Cell Biology International  2010; 34: 1051-1053) (Фиг. 5). И така, „първият” мозък е в главата (гр. encephalon) на човек, „вторият” – в червата, „третият” – в мастната тъкан. Това обаче не означава, че колкото човек е по-дeбел, толкова е по-умен – обратно, болестта на Алцхаймер е по-честа при Homo obesus (затлъстялия човек). Защото хипертрофиралата мастната тъкан секретира по-малко от „добрите” адипокини (невротрофни фактори и лептин), които имат важно значение в молекулните механизми на запаметяване, обучение и други когнитивни функции.

Таблица 5. Примери за невротрофни молекули, произвеждани от клетки на адипозната тъкан
_____________________________________________________________________________________________
Leptin
Nerve growth factor
Brain-derived neurotrophic factor
Glial cell-derived neurotrophic factor
Ciliary neurotrophic factor
Metallothioneins
Vascular endothelial growth factor
Insulin-like growth factor
Estrogens
______________________________________________________________________________

Фигура 5. Колаж от наша обзорна статия, публикувана през
2010 г. в Cell Biology International.
_______________________________________________________

Д-р Джими Бел
е професор по образна и молекулна медицина в Център по клинични науки, болницата Hammersmith, Медицински факултет на Имперския колеж в Лондон. В едно интервю, той каза: „Бъдейки слаб, не означава, че не си затлъстял. Ние изследвахме 800 човека с MRI с цел да видим разпределението на мастната тъкан в цялото тяло на човека. Установихме, че около 45 процента от жените и 60 процента от мъжете са СОЗО (слаб отвън, затлъстял отвътре) – стойностите на индекса на телесна маса са нормални (20-25 kg/m2), нормална е и обиколката на талия (жени под 80 см, мъже – под 94 см), но СОЗО имат натрупване на мастна тъкан около вътрешните органи.”
СОЗО е скрит Homoobesus – той е троянски кон в тялото на човека, включително на елегантните жени – някои манекенки са също СОЗО, защото спазват нискокалорични диети, но не спортуват (Табл. 6). Йо-йо ефектът (цикли на отслабване-напълняване) също води до натрупване на мазнини вътре в тялото. Човек трябва да яде нискокалорична храна, повече плодове и зеленчуци, по-малко сол – за да бъде слаб отвън. Да спортува – всеки ден около 30 минути леко бягане или бързо вървене – за да бъде слаб отвътре.

Таблица 6. Локализация на мастната тъкан на човек: варианти+
________________________________________________________________
СОЗО**          слаб отвън, затлъстял отвътре
СОСО*****   слаб отвън, слаб отвътре
ЗОЗО*             затлъстял отвън, затлъстял отвътре

Послания
● Адипозната тъкана е ендокринен и паракринен орган, секретиращ адипокини, стероидни хормони, простагландини, мастни киселини, NO и H2S (Фиг. 6). Те контролират различни биологични функции – възпаление, имунитет, липиден и въглехидратен метаболизъм, кръвосъсирване, репродукция, апетит, настроение, памет.

Фигура 6. Схематично представяне на адипозна тъкан (AT), показана
в умален вид в левия долен ъгъл на Фигура 5. В квадрата горе вляво
са посочени примери за молекули, секретирани от мастната тъкан.
Първата стрелка посочва ендокринна, втората – паракринна,
извитата стрелка – автокринна секреция. Следващите две стрелки
посочват клетъчни структури (exosomes и ectosomes), изпълнени  
с молекули, които се изнасят ендокринно. Вдясно са представени
схематимно три вида рецептори.
Като цяло фигурата илюстрира способността на мастната
тъкан да изнася/секретира биологичноактивни молекули (вляво)
и да приема информацията, носена от сигнални молекули (вдясно).
_______________________________________________________________________.

●  Адипокините са „добри” и „лоши” протеинови молекули  – дисбаланс на тяхната секреция има важна роля в патогенетичните механизми на СМБ и други болести. Така адипокините и техните рецептори са мишени и за фармакологични изследавания – те могат да открият нови лекарства за тези болести.
● „Бъдейки слаб, не означава, че не си затлъстял” – слаб  отвън, затлъстял отвътре (СОЗО) е голям рисков фактор за СМБ; доказва се с ехограф, компютърен томограф и MRI.  

Благодаря на колегите и приятелите си Луиджи Алое и Марко Фиоре от Института по клетъчна биология и невробиология, Национален съвет за научни изследвания, Рим, Италия и на Петър Генев, Антон Тончев, Марияна Христова, Николай Евтимов, Александър Хинев, Деян Анакиевски, Веселка Николова,  Пламен Панайотов, Димитър Костов и Марин Железов от Медицински университет и Университетска болница „Света Марина”, Варна за съвместната научна работа през последните 10-15 години. Благодарности изказвам и на GlaxoSmithKline Bulgaria за финансовото сътрудничество за книгата „SOS за Homo obesus. Адипобиология и адипополитика” (под печат). Специални благодарности изказвам и на дебелите плъхове (показани по-долу), в които д-р Дъглас Колман и д-р Джефри Фридман откриха гена на лептина, предизвикал Големия мастен взрив.