Използването на наночастици за целево лекарство за доставка, контролирано освобождаване на терапевтични средства и фототермалната терапия (PTT) нараства бързо. Тези частици предлагат многофункционални възможности, които включват способността да бъдат проследявани в тялото, да доставят специфично съединение с контролирана скорост, насочване към конкретно местоположение и дистанционно да убиват клетките, веднъж поставени на място. Биомолекули като антитела, олигонуклеотиди или пептиди може също да се свържат с наночастицата, за да я насочат до точно място. Продължително циркулиране може да се постигне чрез покриване на частици с полиетилен гликол (PEG). В допълнение към доставката на лекарства, тези универсални частици могат да бъдат конструирани да включват флуоресценция, магнитни и светлинни свойства на разсейване. Веднъж достигнали до предназначената дестинация, наночастиците могат да действат като репортер, да освобождават съединение или да се нагряват дистанционно до увреждане на близките биологични структури.

Наночастиците могат да носят хиляди лекарствени молекули, вградени вътре или прикрепени към тяхната повърхност. За продължително освобождаване на терапевтици, могат да се ползват Мезопорести силициеви наночастици, доставящи лекарства до клетките.

Ядрото на частицата може да бъде запълнено с твърда или течна формула с висока концентрация на лекарството; дебелината на обвивката контролира скоростта, с която лекарството дифундира извън ядрото. Силициев диоксид порести обвивки  с добре определена дебелина може да осигуряват прецизен контрол върху скоростта на дифузия на лекарството. Силициевият външен слой също така може да бъде химически модифициран, за да има афинитет към самото лекарство. В този случай голямата повърхност на порестата черупка може да задържи и след това да освободи терапевтичното съединение. Алтернативно,  частиците могат да бъдат задействани да освободят полезния си товар поради промени в околната среда или от външни стимули. Ключът може да бъде pH, топлина, светлина или наличие на соли или други сигнални молекули. След като веднъж се задейства, лекарството се освобождава от частицата, осигуряваща по-нататъшна локализация на терапевтичното лечение.

Разбери повече за БГ Наука:

***

MSN-harmine комплекс пасивно се насочва към туморната тъкан, показва pH-зависимо освобождаване на лекарството, нетоксичен е и демонстрира ефективни анти-лимфомни свойства. MSN също са използвани за активиране на комбинация от имунотерапия на рак и фотодинамична терапия (PDT), неинвазивен терапевтичен метод, използван срещу тумори, достъпни за източник на светлина, за генериране на системен противотуморен имунен отговор срещу дисеминиран рак. Това приложение използва MSN за тераностична позитронно-емисионна томография (PET)-насочвана фотодинамична терапия и базирана на неоантиген ваксинация срещу рак. Множествени неоантигенни пептиди, CpG олигодезоксинуклеотиден адювант, и фотосенсибилизатор хлорин Е6 са заредени в наноплатформата MSN; PЕТ изображения разкриват ефективно натрупване на MSN в тумори след интравенозно приложение.

Последваща фотодинамична терапия с лазерно облъчване на дендритни клетки към третирани с туморни места предизвиква неоантиген-специфични, тумор-инфилтриращи цитотоксични Т-клетъчни лимфоцити. Висока противотуморна ефикасност на фотодинамична терапия и имунотерапията срещу локално лекувани тумори и отдалечени, нелекувани тумори са демонстрирани при няколко миши модели. Авторите предполагат, че MSN предлагат обещаваща платформа за комбиниране на изображения и фотодинамична терапия, усилена с персонализирана имунотерапия за лечение на напреднал рак.

Наночастиците също играят важна роля роля в развитието на тераностиката, която съчетава терапия и диагностика за терапия, насочена по образ. Mukerjee и др. наскоро описа синтез и скрининг на конюгирани с антитела наночастици железен оксид, покрити със силициев диоксид за простатно-специфичен мембранен антиген (PSMA) – специфично клетъчно насочване. PMSA е призната цел за доставяне на лекарства за рак и образни агенти поради високата си експресия върху повърхността на раковите клетки на простатата. Авторите създават оптимизиран магнит, насочен към PSMA-наночастици от железен оксид с нанесен силициев диоксид на повърхността на наночастиците. Силицият е избран за обвивка на наночастиците, защото е инертен, биосъвместим, лесно модифицируем, термично стабилен и осигурява твърдо и стабилно покритие, което поддържа разтворимост и стабилност на наночастици след рутинна манипулация. Тези проучвания обобщават успешна стратегия за генериране и оценка на серия от железен оксид конюгирани с антитяло наночастици, които са насочени към PSMA и насърчават търсенето на целеви тераностични агенти за бъдещо лечение на рак на простатата и други видове рак.

Докато покритите със силициев диоксид наночастици са биосъвместими и широко използвани в тераностиката, изображенията и доставянето на лекарства, те могат да предизвикат реакция на вродената имунна система. Парк и др., изследват използването на нековалентна повърхностна функционализация на наночастици силициев диоксид с пречистени протеини за инхибиране на индуцирания от наночастици комплемент за активиране и включване на макрофаги, две вродени имунни реакции, свързани с наномедикаменти.

Наночастиците от силициев диоксид са тествани самостоятелно и след това покрити с говежди серумен албумин, човешки серумен албумин, фибриноген, фактор Н на комплемента, или имуноглобулин G протеини. Всички покрития с изключение на IgG защитават от активиране на комплемента в различна степен; тези покрития също намаляват поемането на макрофаги. В допълнение към смекчаването на вродените имунни реакции, авторите отбелязват, че тези методи са мащабируеми и могат да представляват стратегия за подобряване на имунологичната безопасност на силициев диоксид и покрити със силициев диоксид наночастици, както и други видове неорганични наночастици.

В допълнение към наночастиците на базата на силициев диоксид, металните наноматериали се използват широко за доставка на лекарства. Тъй като базираните на наночастици системи за доставяне на лекарства предлагат толкова широко разнообразие от функции, то предклиничните оценки могат да бъдат предизвикателство за сравнение на конвенционални формулировки. Техният размер, заряд и повърхностната функционализация може да повлияе на насочването и фармакокинетичното им поведение. За справяне с това предизвикателство, Zazo, et al., използват на физиологична основа фармакокинетично (PBPK) моделиране за осигуряване на механичен подход за изследване на биоразпределението на лекарства в отделни органи и тъкани и прогнозиране на човешката фармакокинетика от предклинични проучвания.

Моделът PBPK е използван за симулиране на биоразпределение на ставудин след прилагане на 40 nm базирана на златни наночастици система за доставяне на лекарства в плъхове. Моделът потвърди, че ставудин-златната наночастица отговаря на важни характеристики за система за доставяне на лекарства, включително полезен товар, поддържано освобождаване и повишени in vitro и in vivo лекарствени концентрации в клетките и тъканите.

Златните наночастици се използват за прецизно доставяне на мощни антибиотици. Fuller, et al., съобщават за използването на техника, наречена електровъртене, за имобилизиране на различни антибиотици върху  влакнесто мрежесто скеле заедно с катионни или анионни златни наночастици за насочване на доставката на антибиотика. Директно доставяне на антибиотиците до мястото на инфекцията, а не чрез перорална доза може да бъде от полза, тъй като оралните дози  се разпределят неспецифично в цялото тяло, което изисква висока доза, за да се осигури правилната концентрация при мястото на инфекцията. Ако може да се достави антибиотик директно на мястото на инфекцията, дозировката може да бъде намалена, намалявайки страничните ефекти и усложненията.

Наномрежестите структури имат различен профил, могат да освобождават антибиотик с цитратно покритие от златни наночастици, комбинирани с колистин, и показват най-високото продължително освобождаване за 14 дни. Като доказателство на концепцията, авторите гледат на тези резултати като възможност за производство на мрежи, в които златните наночастици да се използват като носител за лекарстено освобождаване на антибиотици.

Текуща работа по използването на златни наночастици за доставяне на колистин, считан за последна линия на защита при лечение на инфекции, се фокусира върху постигане на същия терапевтичен ефект, но при по-ниска доза за минимизиране на дозозависимите странични ефекти. От доставяне на колистин, нанесен върху наночастици анионно злато, минималната инхибиторна концентрация на E. coli е намалена шест пъти в сравнение с антибиотика, приложен самостоятелно в проучвания, проведени в хранителен бульон. Предвид тези резултати, анионните, покрити с колистин златни наночастици показват страхотни възможности за доставка на този мощен антибиотик в по-ниска доза с подобрена ефикасност.

Goyal, et al., съобщават за използването на наноструктури, сглобени слой по слой от силициево ядро със златна обвивка като носители за ефективно вътреклетъчно доставяне на микроРНК (miRNAs). miRNA са къси некодиращи РНК, чиято способност да регулират експресията на множество гени предлага възможност за лечение на заболявания; за съжаление, miPHK не могат пасивно да навлизат в клетките поради своята хидрофилност и отрицателен заряд. Получени са наноструктури ядро-обвивка чрез покриване на отрицателно заредени нанослоеве с редуващи се слоеве положително зареден поли-L-лизин (PLL)и отрицателна miRNA. Външният слой се състои от поли-L-лизин за улесняване навлизането на туморния супресор miR-34a в клетки при тройно отрицателен рак на гърдата (TNBC) и защитена miRNA. Авторите съобщават, че многослойната структура е доставила ефективно miR-34a към TNBC раковите клетки за потискане на клетъчния растеж, което налага по-нататъшното им изследване като инструменти за миРНК заместваща терапия.

Fuller, et al., съобщават за използването на техника, наречена електроспининг за имобилизиране на различни антибиотици върху влакнесто мрежесто скеле заедно с катионни или анионни златни наночастици за насочване на доставянето на антибиотика.

Напредък в конструирането на компактна плазмонична наноструктура за близка инфрачервена светлина с цел подобряване на комбинираното изображение и за терапия са докладвани от Хендерсън et al. Авторите разработват компактна (под-100 nm) многослойна наночастица с ядро и обвивка, подходяща за близка инфрачервена (NIR) фототермална терапия, която може да осигури едновременно подобряване на контраста за T1 магнитен резонанс (MRI) и флуоресцентно оптично изображение (FOI). Структурата капсулира и двата вида контрастни вещества във вътрешността на силициев слой между златното ядро и обвивката.

Фототермична терапия

Едно от най-обещаващите терапевтични приложения на наночастиците е способността за локално генериране на топлина. Плазмонните наночастици могат да бъдат проектирани да абсорбират ефективно светлината ида превръщат абсорбираната енергия в топлина, която след това се освобождава в околната среда. Чрез промяна на размера и формата на плазмонни наночастици, пиковата абсорбция на дължината на вълната може да бъде преместена в близката инфрачервена област от спектъра, където кожата и други биологични тъкани са относително прозрачни. Магнитните наночастици могат да се използват и за затопляне, където вместо светлина се използва осцилиращо електромагнитно поле за генериране на топлина чрез вихрови токове в наночастиците, причиняващи тяхното нагряване. Докато оборудването за генерирането на магнитно поле е сложно, това третиране може да се прилага върху области в тялото, през които светлината трудно прониква.

Сред многобройните и разнообразни приложения на този подход, базиран на наночастици, е фототермалната терапия (PTT) на рак. PTT, която включва приложението на плазмонни наночастици, явяващи се като топлинни преобразуватели, задействани от светлина, са обещаваща стратегия за лечение на рак. В ход са значителни изследвания за оптимизиране на РТТ. Jorgensen, et al., разработват единична частица и базирана на PET платформа за корелиране на топлинното генериране на плазмонни наночастици с потенциал на агенти, убиващи рака. Топлинното генериране и възможности за поглъщане на единични облъчени наночастици са количествено определени in vitro, използвайки температурно-чувствителен анализ на базата на липиди и са сравнени с теоретичните прогнози за фото-абсорбция. In vivo, генериране на топлина от облъчените наночастици са оценени при хора и туморни ксенотранспланти при мишки, използващи 2-деокси-2-[F-18]  PET изображения с флуоро-D-глюкоза (18F-FDG). За да валидират платформата, авторите определят количествено фототермичната ефективност на NIR резонанса на силициево-златни наноструктури (AuNSs) и правят сравнителен анализ на резултатите при нагряване на колоиден разтвор на сферични, твърди златни наночастици (AuNP). Топлинното генериране на резонансните AuNS е по-добро в сравнение с нерезонансните AuNP както ин витро, така и ин виво. Тези резултати показват, че PET изображенията могат да се използват за надеждно ранно наблюдение в отговор на лечението с РТТ и предлагат начин за референтни нови плазмонни наночастици за употреба в този нов начин на лечение.

Продължаващо предизвикателство с плазмонната PTT е да се сведат до минимум щетите за околните тъкани. Съседната тъкан може да бъде увредена от абсорбция на лазерна светлина, топлопроводимост, наночастици, дифундиращи от тумора, или комбинация от тези фактори. Хи и др. се стремят да разберат по-добре взаимодействията при осветяването и топлинните реакции при свинете на проби от мозъчна тъкан, включително мозъчен ствол, голям и малък мозък, подложени на лазерно лечение. Авторите установяват, че различните тъкани имат различни оптични и топлинни свойства и потвърждават усилването на затоплянето от добавяне на плазмонни златни и сребърни наночастици. Когато е измерена температурата при лазерно облъчване, е наблюдавана значителна разлика между нагряване на мозъчния ствол и други видове тъкан. Ефектът на плазмонната фототерапия върху тумора и страничните ефекти върху здравите мозъчни тъкани са свързани по необичаен начин, в зависимост от свойствата на тъканите. Следователно, необходим е персонализиран анализ на местната среда на мозъчния тумор за балансиране на ефекта и страничните ефекти преди плазмонната фототерапия (PPT).

Топлинното разпределение по влеме на плазмонната фототерапия може да е различно в обема на тумора, т.е. туморът се лекува само частично. Саймън, et al., са изследвали дали прилагането  на многократно лечение, наричано фракционирано фотолечение, повишава ефикасността при мишки, носещи подкожни тумори. Изследването използва силициево-златни наноструктури в два отделни протокола – или две или четири лазерни лечения на модел на миши подкожен колоректален тумор. Ефикасността е оценена чрез проследяване на туморния растеж и PET изобразяване на 18F-белязан глюкозен аналог 18F-FDG. Докато авторите не откриват значителни разлики в растежа на тумора и оцеляването при еднократна доза PTT или фракционирана PTT, някои животни показват инхибиране на туморния растеж или пълно изчезване на тумора с фракциониран РТТ; тези животни също показват значително намаляване на усвояването на 18F-FDG от тумора след терапия. Предвид тези резултати е ясно, че много фактори могат да повлияят на резултата от РТТ и е необходима постоянна оптимизация. 

Потенциалът на златните наноструктури ядро-обвивка и нанопръчки за аблация на тумор в комбинация с NIR светлина стимулира развитието на превъзходни наноматериали и подобрени методи за оптимизиране на режимите на облъчване, които биха могли да подобрят РТТ.

Von Maltzahn et al описват развитието на нови плазмонични наноматериали за подобряване спецификата на аблация на рак чрез насочване към тумори и действащи като антени за приемане външно приложена енергия. Екипът синтезира PEG-защитени златни нанопръчки, които показват превъзходна спектрална честотна лента, генериране на фототермична топлина на грам злато и по-добро време на полуживот в сравнение със златните наноструктури ядро-обвивка, прототип на регулируеми плазмонични частици. Единично интравенозно инжектиране на PEG- нанопръчки е разрешено за унищожаването на всички облъчени човешки ксенотрансплантантни тумори при мишки. Авторите смятат, че тези резултати подчертават потенциала за интегриран дизайн на компютърна терапия с разработка на нанотерапевтици за прецизна аблация на тумор.

Тъй като успехът на лечението с фототерапия зависи от много биологични фактори, рутинната употреба ще налага стабилно наблюдение и оценка на пациентите. PET трасиращият 18F-FDG е успешно използван при изобразяване на рак; намалението в усвояването на 18F-FDG в тумори след лечение може да се тълкува като загуба на жизнеспособност на тумора. Оценката на 18F-FDG обаче може да бъде нарушена при тумори, които имат ниско изходно ниво на усвояване или са в близост до тъкани, които имат естествено висок глюкозен метаболизъм. Поради това, Simon et al., оценява дифузионно измерено изображения (DWI), магнитно-резонансна техника, която характеризира дифузията на водните молекули в тъкани, за проследяване на ранен отговор на фототерапия в мишки, носещи тумори, използващи силициево-златни наноструктури ядро-обвивка (NS). Третираните с NS мишки показват инхибиране на туморния растеж и значително удължено оцеляване в сравнение с контролните мишки. Промени в поемането на 18F-FDG и коефициента на привидната дифузия, начинът, по който DWI се определя количествено, корелира значително с оцеляването, демонстрирайки, че и двата метода могат да се използват за ранните оценки на фототерапия.

Заключение

Както се вижда от прегледаните публикации в този обзор, наноматериали като златни наносфери, златни наночерупки, златни нанопръчки и наночастици от железен оксид, както и силициев диоксид и мезопорестите силициеви наночастици могат да предложат изключителна производителност и уникални възможности за приложения на наночастици в насочена доставка на лекарства и фототермична терапия. Във Fortis Life Sciences използват собствени техники за производство на наночастици и предоставят решения за бързо развитие и търговия на медицински изделия и терапевтични продукти. Има много компании за наноматериали и много GMP производители, но много малко са специализирани и в двете. Те се възползват от разнообразния си опит, за да помогнат на партньорите да въведат силно въздействащи нано продукти на пазара. Прегледайте нашата голяма библиотека от готови наночастици за изследователска употреба или се свържете с нас днес, за да поговорите с експерт по отношение на GMP изискванията или разработки по поръчка.

Литература:

Global Nanoparticle Drug Delivery Market, Dosage, Price and Clinical Pipeline Outlook 2028 Report. 

Published by Kuick Research, 2022.

2. Zhao Q, Sun X, Wu B, et al. Construction of homologous cancer cell membrane camouflage in a nano-drug delivery system for the treatment of lymphoma. J Nanobiotechnol 19, 8 (2021). https://doi.org/10.1186/s12951-020-00738-8
3. Zhao, Q, Wu B, Shang Y, et al. Development of a nano-drug delivery system based on mesoporous silica and its anti-lymphoma activity. Applied Nanoscience. 2020. https://doi.org/10.1007/s13204-020-01465-0.
4. Xu C, Nam J, Hong H, et al. Positron emission tomography-guided photodynamic therapy with biodegradable mesoporous silica nanoparticles for personalized cancer immunotherapy. ACS Nano. 2019. DOI: 10.1021/acsnano.9b06691.
5. Lamson NG, Berger A, Fein KC, et al. Anionic nanoparticles enable the oral delivery of proteins by enhancing intestinal permeability. Nature Biomedical Engineering. https://doi.org/10.1038/s41551-019-0465-5.
6. Mukherjee A, Darlington T, Baldwin R, et al. Development and screening of a series of antibodyconjugated and silica-coated iron oxide nanoparticles for targeting the prostate-specific membrane antigen. ChemMedChem. 2014. 9, 1356. DOI: 10.1002/cmdc.201300549.
7. Park JH, Jackman JA, Ferhan AR, et al. Cloaking silica nanoparticles with functional protein coatings for reduced complement activation and cellular uptake. ACS Nano. 2020. 14:11950. https://dx.doi.org/10.1021/acsnano.0c05097.
8. Zazo H, Colino C, Gutierrez-Millan C, et al. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model of gold nanoparticle-based drug delivery system for stavudine biodistribution. Pharmaceutics. 2022. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14020406.
9. Fuller MA, Carey A, Whiley H, et al. Nanoparticles in an antibiotic-loaded nanomesh for drug delivery. RSC Advances. 2019. 9, 30064. DOI: 10.1039/c9ra06398f.
10. Fuller M, Whiley H, Koper I. Antibiotic delivery using gold nanoparticles. SN Applied Sciences. 2020. 2:1022. https://doi.org/10.1007/s42452-020-2835-8.
11. Goyal R, Kapadia CH, Melamed JR, et al. Layer-by-layer assembled gold nanoshells for the intracellular delivery of miR-34a. Cellular and Molecular Bioengineering. 2018. https://doi.org/10.1007/s12195-018-0535-x.
12. Henderon L, Neumann, O, Kaffes C, et al. Routes to potentially safer T1 magnetic resonance imaging contrast in a compact plasmonic nanoparticle with enhanced fluorescence. ACS Nano. 2018. DOI: 10.1021/acsnano.8b03368.
13. Jorgensen JT, Norregard K ,Tian P, et al. Single particle and PET-based platform for identifying optimal plasmonic nano-heaters for photothermal cancer therapy. Science Reports. 2016. 6:30076. DOI: 10.1038/srep30076.
14. He Y, Laugesen K, Kamp D, et al. Effects and side effects of plasmonic photothermal therapy in brain tissue. Cancer Nanotechnology. 2019. 10:8. https://doi.org/10.1186/s12645-019-0053-0.
15. Simon M, Norregaard K, Jorgensen JT, et al. Fractionated photothermal therapy in a murine tumor model: comparison with single dose. International Journal of Nanomedicine. 2019. 14 5369–5379. http://doi.org/10.2147/IJN.S205409.
16. von Maltzahn G, Park J-H, Agrawal A, et al. Computationally guided photothermal tumor therapy using long-circulating gold nanorod antennas. Cancer Research. 2009. 69: (9). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4242.
17. Simon M, Jorgensen JT, Norregaard K, et al. 18F-FDG positron emission tomography and diffusion weighted magnetic resonance imaging for response evaluation of nanoparticle-mediated photothermal therapy. Scientific Reports. 2020. 10:7595. https://doi.org/10.1038/s41598-020-64617-w
    

    ---

     

     

    Превод: Илияна Иванова
    Оригинална статия: „Delivering the Goods, Bringing the Heat“ (Biomimetic Nanoparticles for Targeted Cancer Therapy / Fortis Life Sciences)