Радостина Александрова, ИЕМПАМ-БАН

Ендогенните ретровируси – проклятие или благословия

Когато стане дума за ретровируси, повечето от нас се сещат за човешкия имунодефицитен вирус (ХИВ). Който определено има защо да е толкова популярен. В следващите редове обаче, няма да става дума за него, а за едни други представители на същото семейство вируси – т.нар. ендогенни ретровируси. Да, СПИН е най-известното причинено от ретровирус заболяване. Но, сега си представете какво би се случило, ако ретровирус инфектира сперматозоид или яйцеклетка. Досетихте се – в този случай промяната може да стане постоянна и да продължи да се предава от поколение в поколение. А сега поемете дъх спокойно – това вече се е случило. При това, далеч не тези дни, а доста по-отдавна.  

Статията е от брой 130 брой >>

Какво би казал Дарвин

На 14 април 2003 г. приключва най-големият съвместен биологичен проект в историята на човечеството – проектът „Човешки геном“. Идеята за него се заражда в далечната 1984 г., а официалното му начало е през 1990 г. Първите резултати са обявени на 26 юни 2000 г. съвместно (по телемост) от американския президент Бил Клинтън и британския министър председател Тони Блеър. Наблюдавано е с интерес от милиони хора по целия свят. Днес знаем, че нашият геном е представен от 3 200 000 000 нуклеотида (това е броят им в ядрената ДНК) и съдържа 22 300 гени, кодиращи белтъци.  Както и огромни масиви нуклеотидни последователности, чиято роля все още не е напълно изучена. Едно е сигурно – в генома са скрити доста изненади. И тайни. Една от тях са ендогенните ретровируси, които заемат приблизително 8% от кодираната в нас генетична информация.  И няма как да не се запитаме как ли би коментирал Чарлз Дарвин този факт.

Ендогенните ретровируси – далечен спомен от древни инфекции

Нека най-напред обясним най-съществените разлика между екзогенните и ендогенните вируси. Обичайните екзогенни ретровируси инфектират телесните клетки на организма и разпространяването им се осъществява от човек на човек. За разлика от тях ендогенните ретровируси (ЕРВ) се съдържат в генома и предаването им става  вертикално, т.е. от родители към потомство. При това се спазват познатите ни от училище закони на Мендел.  Съвременната наука приема, че преди около 100 милиона години екзогенни ретровируси са инфектирали половите клетки на нашите прародители и така завинаги са останали в човешкия геном, предавайки се от поколение в поколение. Днес можем само да гадаем как се е случила първата среща между вирусите и човешкия организъм. Твърде възможно е тя да е  протекла при следния сценарий: вирусът е потърсил подслон и закрила в своя домакин (гостоприемник), а в замяна на това е обещал да „кротува“ и да не му причинява вреда. 

Нека заедно опитаме да разберем дали и в каква степен двете страни са спазили своята част от договора. 

Ендогенни ретровируси има не само в човека

Ендогенни ретровируси се откриват не само при човека, а във всички гръбначни животни. Те са идентифицирани за пръв път през 1960те години при пилета и мишки. Фактът, че се съдържат само в някои линии/породи мишки, кара учените да допускат, че са проникнали в генома на тези бозайници сравнително „наскоро“. 

Предполага се, че ЕРВ са навлезли в домашните птици (кокошките) след обособяването на този вид, но преди тяхното одомашаване. Ендогенни ретровируси са доказани при редица (но не при всички) видове домашни птици. Макар биологичната роля на ЕРВ при птиците да не е изяснена напълно, предполага се, че те не им причиняват явна вреда. От друга страна, фактът, че могат да бъдат създадени и успешно развъждани линии кокошки, от които гените на ЕРВ са „изрязани”, разкрива, че те не са абсолютно необходими за  нормалното развитие и съществуване на  тези организми. 

Що се отнася до човешките ендогенни ретровируси (ЧЕРВ, Human endogenous retroviruses – HERV) – те са намерени на едни същи места в хромозомите при човека и маймуните. Това показва, че появата им при тези видове е станала преди те да се разделят, т.е. в общия им прародител – преди повече от 60 милиона години. 

За пръв път съществуването им в човешкия геном е доказано през 1980те години. Установено е, че те се откриват в около 700 000 области в него. Най-висока е изявата им в плацентата и в някои ендокринни жлези (хипоталамус, тестис). Някои ЧЕРВ са представени в единични копия, други обаче са повторени хиляди пъти. Най-висока е концентрацията им в хромозоми 4 и 20, както и половите хромозоми Х и У. Специален интерес представлява високото съдържание на ЧЕРВ в областите, кодиращи главния комплекс за тъканна съвместимост при човека (Major histocompatibility complex, MHC) – семейство молекули, които обуславят нашата имунологична идентичност („съвместимостта“ в тези гени е от решаващо значение за успешното трансплантиране на тъкани и органи) и  имат ключово участие в осъществяването на имунния ни отговор. 

Въз основа на своите характеристики и на използвания метод на изследване, ЧЕРВ са разпределени в отделни групи. Биоинформатичният анализ показва наличието на повече от 100 семейства, но в лабораторни условия са характеризирани само 40 от тях. 

Активни ли са човешките ендогенни ретровируси

Казано с други думи – успяват ли ЧЕРВ са дадат пълноценно вирусно потомство? И най-важното – могат ли да бъдат проблем за здравето ни? 

Повечето ендогенни ретровируси са дефектни, т.е. не могат да се размножат и да дадат пълноценно вирусно потомство. До какво води това? Описани са 4 възможности:

1. Най-често не се наблюдава никаква изява на техните гени;
2. В някои случаи се откриват само т.нар. суперкапсидни гликопротеини – това са модифицирани с въглехидрати белтъчни молекули, които пронизват външната обвивка на ретровирусите и се свързват със специфични структури разположени върху повърхността на клетките (рецептори), изпълняващи ролята на своеобразна входна врата за съответните вируси. 
3. Наред със суперкапсидните гликопротеини може да се докаже наличието и на капсидни белтъци – те са тези, които обвиват нуклеиновата киселина, т.е. генома, на вируса.
4. Макар и рядко, понякога биват намирани и пълноценни цели вируси.

В резултат от  инактивиращи промени (мутации) и различни заглушаващи механизми ЧЕРВ в повечето случаи са абсолютно „пасивни“. Някои от тях обаче може да бъдат активирани. Това става под влияние на различни фактори – облъчване, възпалителни процеси, инфекция с екзогенни вируси.

И, макар основните фактори, отговорни за патогенните ефекти на ЧЕРВ да са елиминирани в хода на еволюцията, не е изключено известна патогенност все пак да се е запазила. 

Внимание заслужава фактът, че някои екзогенни вируси могат да повлияят върху активността на ЧЕРВ. При това, става дума за вируси, с които ние често се срещаме – херпесните вируси (с които трайно са инфектирани голяма част от хората) и грипните вируси (ежегодно предизвикват епидемии). От друга страна, човешкият цитомегаловирус (отнася се към семейството на херпесните вируси и обикновено причинява латентна инфекция, т.е. не е активен) може да бъде активиран от ЧЕРВ от семейство К (HERV-K). 

Семейство К са най-младите ЧЕРВ, т.е. най-скоро навлезлите в генома ни ендогенни ретровируси. И точно те са способни да синтезират всичките си  белтъци и да образуват цели вируси. Най-вероятно именно липсата на „достатъчно“  време за приспособяване към човешките клетки е причина те все още да не са изключили функционалната си активност и механизмите си на възпроизводство. 

Ендогенни ретровируси – съкровище или скрита опасност

Да, всички знаем, че вирусите са вредни агенти, които  „нахлуват“ в нас, разболяват ни и дори може да ни убият. Но, това ли е цялата истина? Възможно ли е поне в някои случаи вирусите да са полезни? Оказва се, че да. Пример за това са ендогенните ретровируси.  

Смята се, че те са изиграли важна роля в хода на еволюцията поне по три начина: увеличавайки устойчивостта на клетките към последваща инфекция с други екзогенни ретровируси; допринасайки за пластичността на генома; подпомагайки плацентния тип на размножаване. 

Напълно е възможно в хилядолетната ни история периодично да са се появявали  опасни ретровируси, застрашаващи човешкия вид със загиване. Синтезирани от ЕРВ молекули (т.нар. суперкапсидни гликопротеини) може да се свържат със съответните рецептори по повърхността на клетките и по този начин затварят вратата за последваща инфекции с екзогенни ретровируси. И това е един от пътищата, чрез които ендогенните ретровируси са ни предпазили от риска да изчезнем. Пак те са и една от причините да се родим.

Синцитин – вълшебната молекула 

Клетките, които произвеждат молекулата синцитин, се намират там, където плацентата се свързва с матката. При сливането им се образува т.нар. синцитиотрофобласт, който е от решаващо значение за изхранването на ембриона от майката. За да може да се образува той, най-напред е нужно да се синтезира синцитин. Синцитиотрофобластът е своеобразна бариера от многоядрени клетки, която е в директен контакт с майчината кръв и участва в продукцията на важни биологичноактивни молекули (например човешки хорионгонадотропин и плацентарен лактоген), както и за правилната обмяна на хранителни вещества и  хормони между майката и бебето. Играе незаменима роля за поддържането на  имунологичната толерантност между майката и детето, което е абсолютно необходимо, за да се предотврати отхвърлянето на плода. 

И точно тази молекула се кодира не от човешки ген, а от ген, кодиран от  дефектния човешки ендогенен ретровирус от семейство W (HERV – W).  Новината съобщи едно от най-авторитетните научни списания –  „Nature“, в публикация от месец февруари 2000 г. Казано с други думи – ако не бяха тези вируси, никой от нас нямаше да бъде роден. 

Впрочем, синцитин се среща не само при човека. Наличието му е установено и при редица маймуни – включително шимпанзета и горили, както и при мишки и зайци. При конете и свинете към момента наличие на синцитин не е доказано. Или, както се шегуват учените, изглежда тези животни не са се срещнали с правилния вирус в правилното време и на правилното място. 

И все пак – могат ли ендогенните ретровиурси да бъдат опасни?

Не бива да забравяме, че ендогенните ретровируси  не са просто парче инертна ДНК.  Те носят със себе си мощни регулаторни елементи (т.нар. дълги крайни повтори), достатъчно мощни, за да стимулират изявата не само на собствените си гени, но и на разположените в съседство гени на гостопиремника. Да, ЕРВ обикновено са мълчаливи поради натрупаните в тях дефекти и дори в редките случаи, когато се образуват пълноценни вируси, последните са непатогенни. И все пак, включването на ЕРВ в генома на гостоприемника най-вероятно има своите последствия. Доказано е, че поне някои ЧЕРВ могат да образуват цели вируси (например HERV-К). Да не забравяме и това, че „дефектните“ ЕРВ може да бъдат „спасени” от нормални, т.е. пълноценни вируси чрез процес, наречен рекомбинация. При него пълноценен ретровирус предоставя наготово на дефектния вирус  продукти на липсващите в него гени. Няма как да предвидим кога ще се случи това и какъв би бил резултатът. 

Съществува ли връзка между ендогенните ретровируси и развитието на някои заболявания

Предполага се, че ЧЕРВ може да участват в развитието на ракови, автоимунни, психиатрични и др. заболявания. Така например, специалистите допускат способността им да произвеждат ретровирусни частици, които  на свой ред предизвикват образуването на автоантитела. Някои белтъци, синтезирани от ЕРВ, проявяват имуносупресиращи функции.

Ендогенните ретровируси може да повишат нестабилността на хромозомите. Не е изключено ЧЕРВ да активират потенциални онкогени (т.нар. протоонкогени) – гени, които нормално изпълняват важни функции при човека и животните, но излезли извън контрол допринасят за превръщането на здравите клетки в ракови и подпомагат прогресията на туморите. При човека наличие на белтъци, кодирани от ЧЕРВ, се  доказва в ракови образувания на гърда, простата, яйчник, дебело черво, матка. При някои видове мишки високата честота на спонтанно възникващи злокачествени новообразувания на млечната жлеза се дължи на намесата на ендогенни ретровируси,  които активират клетъчните протоонкогени. 

И още веднъж за HERV- W – същият този, който участва в образуването на синцитиотрофобласта. Негови продукти се откриват в плазмата и в гръбначномозъчната течност на половината от хората с шизофрения. Предполага се, че ЧЕРВ- W активира изявата на гени, които допринасят за „отключването” на това заболяване. Сериозно се обсъжда и участието на HERV-K в този процес.  Учените задават и друг въпрос – възможно ли е да съществува връзка между ЧЕРВ- W и множествената склероза. Питането им не е лишено от основание, защото при такива пациенти редовно се доказва висока експресия на синцитин 1 в определени участъци на нервната система (в т.нар. глия). Други потенциални играчи са HERV-K и HERV-H. 

Суперкапсидният белтък на HERV-W  се установява в панкреаса на хора с диабет тип 1. И не само това. Проучванията показват, че той проявява възпалителен ефект и е токсичен за клетките, които произвеждат инсулин. 

Връзката между ЕРВ и заболяванията при човека е пъзел, в който предстои да бъде намерено мястото на още доста парченца информация. А преди това трябва да бъдат открити те самите. Работата на учените продължава, а усилията им си заслужават. 

Още въпроси

Съществува ли днес опасност от нови вълна на навлизане на ретровируси в генома на човека и животните. Възможно ли е използваните в момента практики в медицината и селското стопанство да увеличат този риск. Ще създадат ли ЕРВ проблеми при провеждане на ксенотрансплантации –– например присаждане на тъкани и органи от прасе на човек. Това са само част от питанията, които не спират да провокират съзнанието на учените. И, ако до съвсем скоро идеята за ксенотрансплантации звучеше напълно еретично (и с основание!), то днес тя съвсем не е  лишена от логика. Подкрепя я напредъкът в новите технологии, обуславящи развитието на тъканното инженерство и регенеративната медицина.  

Геномът на коалата – златна възможност за изследователите

Ретровирусът при коалите (KoRV) се среща в много от техните популации. Причинява имунодефицитен синдром (KIDS) – подобно на СПИН състояние, което прави поразените животни силно чувствителни към инфекциозни и ракови заболявания. 

Вирусът е навлязъл сравнително наскоро в генома на коалите – преди около 40 000 години.  Което, от гледна точка на еволюцията, е само едно премигване на окото. Може би затова той се разпространява както хоризонтално (от животно на животно, в случая при близък контакт), така и вертикално (от родители на деца). И пак по тази причина е толкова агресивен в поведението си, причинявайки сериозни здравословни вреди, включително смърт.

Оказва се, че коалите притежават и древни вируси, станали част от генома им преди милиони години и  отдавна инактивирани. KoRV може да събуди тези отдавна заспали вируси, което да доведе до различни мутации и вариации. И това е еволюция в реално време! 

Учените наблюдават как имунната система на тези животни се бори, за да опитоми нашественика KoRV. И се опитват да разберат как се случва всичко това. Защото предизвикателствата, през което преминават коалите днес, илюстрират механизмите,  подтиквали еволюцията на всяко животно на планетата. Включително и човекът. 

Ендогенните ретровируси и човешката еволюция

Носителят на Нобелова награда по физиология или медицина за 1958 г. Джошуа Ледерберг (за открития относно „генетичните рекомбинации и  организацията на генетичния материал на бактериите“) казва, че „днес най-голямата заплаха за продължаващото господство на човека на тази планета е вирусът”. Хармит Малик, специалист по еволюционна генетика в Центъра за изследване на рака „Фред Хътчинсън“ в Сиатъл, САЩ,  признава тази опасност, но е уверен, че вирусите могат да ни осигурят и един от най-големите възможности. Парадоксът е в това, че вирусите – тези „най-талантливи паразити“, приспособени да функционират и да се размножават само в живи клетки, в крайна сметка могат да ни направят по-силни. Според Малик, в продължение на поне 100 милиона години ние сме били (и продължаваме да бъдем) в своеобразно еволюционно състезание с вирусите. И еволюцията прилича доста на добре познатата ни игра на котка  и мишка. Вирусите се развиват; ние, хората (и изобщо техните гостоприемници), се адаптираме, най-често чрез реакция на имунната ни система, за да избегнем атаката на вируса;  на свой ред вирусите мутират, за да надхитрят защитните ни сили, и отново ни хвърлят ръкавицата. Играта никога не свършва. Наличието на ЧЕРВ в човешкия геном вдъхновява някои учени да положат основи на алетернативна теория за еволюцията. „Ендогенните ретровируси несъмнено са допринесли за човешката еволюция“ – твърди  британския лекар Франк Райън в книгата си „Virolution“. В нея той излага своите възгледи, илюстрирайки ги с примери, при които вируси (например ретровирусът при коалите, за който вече стана дума) според него допринасят за еволюционния напредък на инфектираните от тях организми. Авторът стига и по-далеч, като прогнозира, че вирусът на човешкия имунодефицит (ХИВ) може да окаже подобно въздействие и при хората, наричайки това явление „агресивна симбиоза”. 

Независимо от всички изказани въпроси и хипотези, едно е сигурно – вирусите са част от нашия свят, а ендогенни ретровируси са включени дори в генома ни. Тяхното изучаване и търсенето на пътища за контрол върху болестотворната им способност са сред водещите предизвикателства пред съвременната биомедицинска наука. Да стискаме палци! 

Ако статията ви е харесала може да видите и брой 130. Всеки месец издаваме нов брой в PDF със статии от български автори. Виж повече тук>>