Биологична версия на зловреден софтуер „обръща“ антибиотичната резистентност при туберкулоза

Бактериите Mycobacterium tuberculosis са станали твърде устойчиви на медикаменти за туберкулоза. Credit: Eye of Science/Science Source
Бактериите Mycobacterium tuberculosis са станали твърде устойчиви на медикаменти за туберкулоза. Credit: Eye of Science/Science Source

Тъй като Mycobacterium, който причинява туберкулоза, става плашещо резистентен към всеки следващ един медикамент, учените в продължение на години са търсили нови съединения, които ще спрат патогена. Сега има нов обрат в тази сага – изследователите са намерили начин да потърсят помощ не от кой да е, а от самия Mycobacterium tuberculosis, за да направят смъртоносния патоген податлив на съществуващите лекарства срещу туберкулоза, които се е научил да отбягва.

Това проучване предлага един напълно нов начин да се помисли за резистентните към лекарства бактерии, казва Ерик Нюрмбергер, който участва в разработването на лекарства в университетския център Johns Hopkins за изследвания на туберкулозата, в Балтимор, Мериленд, който не е участвал в проучването. „Има интересни клинични приложения“, казва Нюрмбергер.

Новите инфекции с M. tuberculosis наброяват 10,4 милиона през 2015 г., а болестта е убила близо 2 милиона души, по данни на Световната здравна организация. Близо половин милион от новоинфектираните пациенти са носители на мултирезистентни (MDR) щамове на M. tuberculosis.
Етионамид, лекарството, което се използва в новото изследване, се използва за лечение на туберкулозата при борба с MDR инфекции. То е с ограничена употреба заради страничните си ефекти, но и те могат да бъдат намалени, ако това изненадващо откритие успее.

Етионамидът е лекарство в неактивна форма, което означава, че то няма ефект, докато M. tuberculosis не го поеме и не превърне съединението в активна форма. Това активиране се появява чрез гена ethA. Учените по-рано са описвали съединения, които могат да повишат активността на ethA, правейки лекарството по-мощно, но те не оказват въздействие върху щамовете на M. tuberculosis, които имат мутации в гена и са напълно устойчиви на етионамид. В търсене на нови повишаващи активността агенти, изследователите открили нов генен път, който също конвертира етионамида в активна форма, дори когато съществуват мутации в ethA.

Екип от изследователи от четири европейски страни и Южна Корея съобщиха за Science, че са открили ген, който групата нарича ethA2 и е нормално неактивен при M. tuberculosis, така че бактериите не са имали шанс да развият резистентност към него. Едно от съединенията с малки молекули, което учените тестват като агент, повишаващ активността на ethA, е SMARt-420, който изненадващо увеличил активността на ethA2 и направил неактивния етионамид убиец на бактерии. Изследователите допълнително показали в експерименти ин витро и ин виво в мишка, че бактерии, устойчиви на етионамид заради ethA мутация, стават податливи на лекарството, ако се активира пътят ethA2 със SMARt-420.


РЕКЛАМА:

***

Задействан, този вторичен път е като биологична версия на „злонамерен софтуер“, казва старши съавторът Benoit Deprez от Университета Лил във Франция. Като ефект, казва той, SMARt-420 активира мълчалива до преди това система, която, сдвоена с етионамид, инструктира бактериите да се самоунищожат.

В експериментите в епруветка, SMARt-420 прави етионамида по-мощен както при чувствителните, така и при резистентните към етионамид бактерии, и работи срещу широк спектър от щамове на M. tuberculosis. Още по-впечатляващо, проучванията при мишки сравняват ефектите на етионамид сам по себе си срещу антибиотика в комбинация със SMARt-420. Мишките, третирани с комбинацията, имали почти 40 000 пъти по-малко бактерии в белите дробове. Намалените нива на бактерии били подобни на тези при мишки, третирани с различни антибиотици, за които е известно, че са ефективни срещу този конкретен щам на туберкулозата.

За да се намали вероятността M. tuberculosis да развие мутация в гена ethA2 и отново да надхитри лекарството, авторите предлагат пулсиращи дози от SMARt-420 по време на продължително лечение с етионамид. SMARt-420 може периодично да изчиства бактериите, които са развили резистентност към етионамид чрез ethA, а периодичното излагане би „намалило драстично способността на бактериите да развият резистентност“, прогнозира старши авторът Ален Балард, също от Университета в Лил.

Етионамидът не е често използвано лекарство за MDR туберкулозата, тъй като води до сериозно гадене, повръщане и усложнения на черния дроб и щитовидната жлеза. Това е „най-предизвикващо повръщане“ вещество, познато на човека“, казва Нюрмбергер. Deprez предполага, че ако SMARt-420 увеличава силата на етионамид при хора, сдвояването на лекарството може в крайна сметка да редуцира количеството на етионамид, необходимо за лечение на туберкулоза и потенциално да намали страничните ефекти.

Deprez казва, че той и колегите му се надяват да започнат клинични изпитвания след около 18 месеца.

Превод: Гергана Димитрова

Източник: Science


Европейска нощ на учените 2022 г.: