Какво се случва, когато „опаковката“ на нашата ДНК се обърка? Екипът на проекта AEGIS-IMB в Института по молекулярна биология на БАН търси отговора в молекулните механизми на редки заболявания, за които днес няма лечение.
През септември 2026 г. в списание Nature Communications излезе международно изследване, в което за първи път на молекулно ниво е показано как мутация в белтъка хистон H1.4 води до синдрома на Рахман – рядко генетично заболяване, което засяга нервно-психическото развитие. Водещ автор на статията е проф. Стефан Димитров, а ключов принос имат и доц. Анастас Господинов и доц. Димитър Илиев от Института по молекулярна биология „Акад. Румен Цанев“ на БАН (ИМБ). Тази публикация показва на практика какво цели проектът AEGIS-IMB – да изведе българските изследвания в епигенетиката на световно ниво.
Редките болести засягат един на всеки 2000 души – между 350 000 и 400 000 души в България и поне 30 милиона в Европа. Познати са между 7000 и 8000 такива заболявания, произходът на повечето остава неясен, а за над 90% от тях няма лечение. Така че всяко изяснено молекулно обяснение е стъпка напред към успешни бъдещи терапии.
Пълното име на проекта е „Съвременни епигенетични изследвания за повишаване на научноизследователския и иновационен капацитет на Института по молекулярна биология „Румен Цанев“ на БАН“. Той е финансиран по програмата ERA Chair на „Хоризонт Европа“ с 2 498 990 евро и трае от 1 март 2023 до 29 февруари 2028 г. Целта е традиционно силният фокус на ИМБ върху епигенетиката и биологията на хроматина да бъде изведен до световно ниво. За това институтът покани за ръководител на ERA Chair катедрата проф. Стефан Димитров – международно признат експерт с над 150 статии в престижни международни списания, цитирани повече от 11 200 пъти.
Когато „опаковката“ на ДНК се обърка
Всяка клетка в тялото ни носи един и същ генетичен код, но клетките на кожата, сърцето и мозъка работят по съвсем различен начин. Разликата се дължи на епигенетиката – системата от химични „етикети“ и структурни промени, които определят кои гени да бъдат включени и кои – изключени, без да променят самата последователност на ДНК.
Ключова роля в тази система играе хроматинът – комплексът от ДНК и белтъци. ДНК в ядрото не е свободно заплетена нишка, а е плътно навита около белтъци, наречени хистони, с които образува структури, известни като нуклеозоми. Всеки хистон заема конкретно място и изпълнява специфична роля, а молекулярни „помощници“ ги поставят на нужното място или ги премахват, когато е необходимо. За да се активира един ген, тази опаковка трябва да се “разхлаби” – и точно тук е мястото, където нещата могат да се объркат.
Когато фината регулация се разбалансира, могат да възникнат заболявания – от рак до неврологични и вродени нарушения. Изследователите от AEGIS-IMB се съсредоточават върху епигенетичните заболявания, които произтичат от промени в белтъците, които модифицират хроматина, и върху ролята на така наречените хистонови варианти в развитието на редки болести. Лечението на такива състояния е изключително трудно, защото рядко едно и също лекарство помага на всички пациенти, а индивидуалният подход е сложен, продължителен и скъп.
Ползите от такива изследвания екипът вижда на няколко нива. Първо – по-добро разбиране кои пътища на генна регулация се нарушават при редките болести. След това – нови биомаркери за ранно откриване на заболяванията, целеви терапии, които да коригират нарушенията в епигенетичната регулация, и персонализирано лечение, съобразено с индивидуалния епигенетичен профил на пациента. И накрая, но не на последно място – ново фундаментално знание за самата епигенетична регулация.
Три болести, един общ въпрос
Научната програма на проекта е построена около три теми: молекулния произход на синдрома на Рет, синдрома на Рахман – епигенетична „хроматинова болест“, и така наречените SOX-патии, свързани с белтъка SOX2. Подходът е интегриран и мултидисциплинарен, той събира „фундаментални“ биолози и клиницисти и съчетава „omics“ техники, биохимия, клетъчна и структурна биология. Идеята е, че разбирането на едно конкретно заболяване дава и прозрения за основната биология на хроматина.
Синдромът на Рахман: скобата, която се разхлабва. Отдавна е известно, че заболяването се причинява от мутации в гена на хистон H1.4, но не беше ясно какво точно се случва в клетката. Изследването в Nature Communications показва, че нормалният H1.4 действа като молекулна „скоба“: уплътнява хроматина и държи ДНК в стабилна, подредена структура. Мутиралата форма губи част от електричния си заряд и не може да изпълнява тази функция. Хроматинът остава прекалено разхлабен и нестабилен, а разчитането на генетичната информация се нарушава. Това фундаментално откритие създава основа за бъдещи таргетирани терапии.
Синдромът на Рет: нова роля за един белтък. Синдромът на Рет е тежко неврологично заболяване, свързано с развитието. Проф. Димитров е участвал в изясняването на неговия произход, а статия в списание Science от 2021 г. с негово участие показва, че белтъкът MeCP2 се свързва с определени повтарящи се участъци от ДНК и ги предпазва от „навлизане“ на нуклеозоми. Съавтор е и д-р Абдул Карийм Мохидин Пател от екипа на AEGIS-IMB, който определя първата кристална структура на този комплекс. Както проф. Димитров разказа в интервю за БНР, тези открития показват MeCP2 в нова роля – като организатор на хроматиновата структура.
SOX2: ключът, който отключва гените. Белтъкът SOX2 е ключов фактор в развитието на организма, замесен и в редица видове рак и вродени нарушения. Той спада към така наречените пионерни транскрипционни фактори, които правят първата стъпка към активирането на гените. С помощта на криоелектронна микроскопия екипът на д-р Пател е уловил детайлни „снимки“ на SOX2 в действие: първо той огъва ДНК в едно свързващо място, след това измества двойка хистони и част от ДНК се разгъва, а накрая разкрива второ място, където може да се прикрепи нова молекула SOX2. Така се вижда как един-единствен белтък започва да „разтваря“ плътно опакования хроматин – процес, който при заболявания протича неправилно.
Работата на екипа се опира и на апаратура, с която малко институти в региона могат да се похвалят. Центърът за съвременна микроскопия в ИМБ е част от европейската изследователска инфраструктура Euro-BioImaging и предлага суперрезолюционни микроскопи – сред тях STED и Airyscan системи, с които се наблюдават детайли отвъд границите на дифракцията. По думите на докторанта Момчил Попов, колеги от съседните страни идват в София, за да използват тези уникални за Балканите микроскопи.
Световен опит начело на катедрата
Преди да оглави ERA Chair катедрата в ИМБ, проф. Стефан Димитров е бил дългогодишен директор по научните изследвания във френския Национален център за научни изследвания (CNRS), както и научен директор на Центъра за биомедицина и геномика в Измир. Сред постиженията му е определянето на структурата на нуклеозоми, свързани с хистон H1, и на триизмерната организация на хроматиновото влакно – проблеми, които затрудняват изследователите в областта на епигенетиката повече от 40 години. Член е на националните академии на науките на Турция, Индия и България, а наставничеството му е оформило кариерите на над 90 докторанти и постдокторанти. „За мен е удоволствие да предам моя опит на толкова талантливи млади учени“, казва той.
В екипа на катедрата са старшият изследовател д-р Емил Първанов, който е работил в Университета на Берн и в The Jackson Laboratory в САЩ, интегративният структурен биолог д-р Абдул Карийм Мохидин Пател, старшият учен д-р Мехди Тотончи, който изследва възпалителните заболявания на червата на ниво отделна клетка, и докторантите Велико Костадинов, Момчил Попов и Таня Гюлева. Проектът си е поставил конкретни цели: 10 рецензирани публикации в областта на епигенетиката, 10 обучени млади учени, участие в поне 4 международни проекта и удвояване на конкурентното финансиране на ИМБ, като поне половината от него да е международно.
Катедрата надгражда силна основа. При посещение на министъра на образованието и председателя на БАН през 2025 г. директорът на ИМБ доц. Анастас Господинов отчете, че за последното десетилетие научната продукция на института е нараснала деветкратно, а средната възраст на изследователите е едва 35 години. ИМБ има пионерски принос в епигенетиката и биологията на хроматина още от основаването си през 1960 г., а френският молекулярен биолог проф. Филип Буве от Националната агенция за научни изследвания на Франция отбелязва, че работата тук „обхваща всичко – от базови изследвания до самото заболяване“.
От лабораторията към обществото
Изграждането на новото поколение е в сърцето на проекта. От 3 до 5 юни 2026 г. в Кюстендил се проведе първото лятно училище по епигенетика и хроматинова биология на AEGIS-IMB с лекции за редките заболявания и сесия за научно писане и кандидатстване за финансиране. Два пъти месечно се събира AEGIS Data Lab – форум за анализ на данни и биоинформатика, а от май 2026 г. тече и серия семинари, в която изследователите от проекта представят най-новите си резултати. В ИМБ се провеждат и обучения по научна комуникация, интелектуална собственост, трансфер на технологии и лидерство.
ИМБ взема участие и в европейските усилия срещу редките болести. Институтът е член на Националната огледална група за редки болести, стартирана през септември 2025 г. от Европейския алианс за изследвания на редки болести (ERDERA), чиято задача е да съгласува българските изследвания и политики с европейските стратегии. Вратите на лабораториите се отварят и за ученици – от обикновени училища до професионални и езикови гимназии в страната. Учениците видяха как се изследват увреждания на ДНК и как се наблюдават клетки в реално време.
На 20–21 октомври 2026 г. ИМБ ще събере в София учени, клиницисти и иноватори на международния симпозиум „Отключване на епигенома: нови хоризонти в молекулярната медицина и редките болести“. Названието му обобщава и същността на AEGIS-IMB: като разбира как се опакова и разопакова ДНК, екипът търси ключовете към болести, за които днес все още няма лечение.
