Биология Здраве Наука Химия 

Болестта на Алцхаймер и литиевата терапия

Автор: Надежда Бозова

Алцхаймер е нелечимо заболяване описано за първи път през 1906 г. от немския психиатър и невролог Алцхаймер.

Болестта е най-разпространената форма на деменция. Под термина деменция се разбира загуба на умствена способност, свързана с постепенна смърт на мозъчните клетки.

По-голямата част от боледуващите са на възраст над 65 г. През 2016 г. Болните с това заболяване са над 26 милиона души.

 

Интересни факти:

  • На всяка минута някой в Европа бива диагностициран с болестта.
  • Алцхаймер се намира в топ 10 на болестите, които причиняват смърт в Европа.
  • Почти 2/3 от болните са жени.

 

Рискът от това даден човек да развие болестта се повишава пропорционално с нарастване на възрастта.

 

Причини – има няколко хипотези:

  • Натрупване на амилоидни протеини в мозъка и унищожаване на нервните клетки.
  • Прекомерен синтез на специфична форма на белтъци – тау.
  • В ранен етап от болестта се засяга тази част от мозъка, която е отговорна за формирането и запазването на спомените, но с развитието на болестта се засягат и други важни центрове.

 

В началото се засягат невроните, които се намират в тази част на мозъка, където се формирани и запазени спомените. Постепенно с развитието на болестта се засягат почти всички центрове на мозъка.

 

Симптоми:

  • Трудно формиране и запазване на нови спомени.
  • Губене на ориентация.
  • Прекъсване на мислите.
  • Болният не си спомня близките, бърка хората.
  • Проява на агресивност и промяна в настроението.
  • Трудност при общуването.
  • Затруднения в говора.

 

С годините невроните се разрушават и става все по-трудно формирането и запазването на нови спомени. Първоначално краткосрочната, а на по-късен етап и дългосрочната памет започват да избледняват. Болният губи ориентация и способност да разпознава близките си. При някои се наблюдава агресивност и промени в настроенията, трудност при общуването и затруднения при говорене.

 

Лечение:

Болестта на Алцхаймер е нелечимо заболяване, но има методи и медикаменти за забавянето ѝ, ако бъде открито в ранен етап. Литият под формата на разтворима сол се използва за лечение на биполярно разстройство. Напоследък се разглежда и като възможно средство за лечение и на болестта на Алцхаймер. Въпреки че ефектът от литиевата терапия е известен, механизмът на действие остава все още непознат. Една от водещите хипотези е, че то стимулира конкуренцията между литиеви и магнезиеви йони в центровете на метално свързване и последващо инхибиране на ключови ензими, участващи в процесите на предаване на нервни сигнали в организма. Процесът на йонен обмен между литиевите и магнезиевите йони не засяга други магнезиеви ензими, които са от жизнено значение на нормалното функциониране на клетката.

 

Ензимът инозитол монофосфатаза (IMPase), който е магнезиев протеин, е още една вероятна мишена за литиевата терапия. Кристалографски изследвания показват, че ензимът притежава триметален магнезиев център, който се намира в близост до повърхността на протеина и е достъпен за молекулите на разтворителя.

Експериментални in vitro изследвания показват, че металното свързване в центрове 2 и 3 е по-лабилно в сравнение с това в център 1. Резултатите от изчисленията показват, че заместването на магнезиеви йони (Mg2+) с литиеви (Li+) може да протече и в двата центъра, ако те се характеризират с висока степен на експонираност към разтворителя (отрицателни стойности на ΔGx; x 30).

 

Двата центъра обаче имат различен афинитет към Li+, което определя по-голямата вероятност от Li+→ Mg2+заместване в център 2 (ΔG30 = -2.8 kcal/mol), отколкото в център 3 (ΔG30 = -0.1 kcal/mol).

 

Ензимите, които са терапевтични цели за литиевата терапия, притежават активни центрове с висок положителен заряд (+3 или +2), обемисти протеинови лиганди и относително висока степен на експонираност към разтворителя

 

От друга страна, ензимите, които са от жизненоважно значение за нормалното функциониране на клетката, притежават активни центрове с по-висока отрицателна плътност на заряда и са разположени в кухини на протеиновата структура. Те са относително недостъпни за молекулите на разтворителя (ниско ε). Изчисленията предсказват, че такива неутрални или отрицателно заредени активни центрове са добре защитени от атаки от страна на Li+.

 

Напоследък нараства броят на експерименталните изследвания, които показват, че Li+упражнява своя терапевтичен ефект най-вече чрез конкурентно изместване на Mg2+от съответния активен център и последващо инхибиране на фосфорилиращата активност на GSK-3β в специфични невротрансмисионни пътища в мозъка.

[Li-разтвор]++ [Mg2+-протеин] → [Li+-протеин] + [Mg-разтвор]2+

 

Резултатите от изчисленията показват, че с нарастване на положителния заряд на магнезиевия център, той става по-податлив към заместване от страна на абиогенния Li+. Така биметалният магнезиев център в GSK-3β, с тотален заряд Q = +3 , се оказва по-слабо защитен от „чуждестранна” атака, в сравнение с монометалния център, чийто тотален заряд е +1.

 

Използвана литература:„Фактори, управляващи процесите на метално свързване и селективност в металопротеини и йонни канали: in silico изследвания”, Тодор Минков Дудев.

Добави коментар

avatar
  Subscribe  
Извести ме

Related posts